來自約翰霍普金斯大學的研究人員稱，他們發現了近期揭露的一種遺傳突變有可能引起兩種棘手的神經系統疾病的一條途徑。受累基因有可能是促進了有毒RNA累積而非生成很多的蛋白質，問題的根源似乎在于突變位點生成的缺陷遺傳物質混亂。

領導這一研究小組的是約翰霍普金斯大學醫學院生物化學、分子生物學和神經科學助理教授Jiou Wang博士，研究結果發布在3月5日的《自然》（Nature）雜志上。

中國科學家Nature Genetics發表“漸凍人”研究新成果  Nature：漸凍人致病蛋白再添新成員 兩年前，研究人員確定了C9orf72基因與肌萎縮側索硬化癥（ALS）以及額顳癡呆(frontotemporal dementia，FTD)之間的關聯。

在ALS中，負責將大腦信息傳遞給肌肉的運動神經元發生退化并最終死亡，導致患者逐漸癱瘓。在FTD中，大腦額葉和顳葉的神經元死亡。一些科學家們認為，相同的遺傳和生物過程引起了兩種疾病，有著非常不同的癥狀這取決于它們發生的大腦位置。

C9orf72基因突變稱作為六核苷酸重復擴增（hexanucleotide repeat expansion），即6個DNA堿基在不包含蛋白質生成指令的基因部分不斷重復。盡管正常情況下有多達20個這樣的重復，但一些ALS或FTD患者具有數十個或甚至數百個這樣的重復。研究表明這種突變有可能導致了4-8%的散發性ALS病例（這類病例不一定遺傳），在某些群體中這種突變導致了高達40%的遺傳ALS病例。

為了了解重復序列引起疾病的機制，約翰霍普金斯大學的科學家們對構成基因的DNA以及攜帶指令的RNA的結構進行了檢測。盡管DNA和RNA通常被視作是長鏈，它們可以成束卷曲形成3-D結構。

通過研究他們生成的具有六核苷酸重復擴增的DNA和RNA，研究人員發現兩者均形成了G-四鏈體。在這些信息中，鳥嘌呤G連接，像小架子一樣疊加固著在一起。RNA也在重復部分形成了其他的形狀——發夾和凸起。研究人員推測，G-四鏈體和其他的結構有可能阻礙了核酸的正常功能。

研究人員還發現當細胞正在生成基于C9orf72基因的一條新RNA鏈時，它往往會中途終止，用一些不起作用的RNA片段填充細胞核。

Wang和同事們說，由重復DNA引起的這些斷裂、成群的RNA分子似乎是這些疾病中的惡棍。他們對結合到“壞”RNA上的蛋白質進行計數，列出了288種附著到RNA上的蛋白質，它們沒有完成正常的工作。

其中一種與壞RNA結合的蛋白質是核仁蛋白（nucleolin），其參與了制造核糖體。研究人員發現在健康人群的腦細胞中，核仁蛋白定位在細胞核中制造核糖體的區域。但在來自ALS患者的細胞中，核仁蛋白分散于整個細胞核。這表明，這些重復有可能破壞了核仁蛋白一類的RNA結合蛋白的重要功能。

結果證實C9orf72基因產物有可能仍然是重要的。“RNA積聚與你喪失這一蛋白可能是同時發生的。這項研究闡明了這一基因影響RNA和蛋白質引起疾病的機制，”Jiou Wang說。

美國國家神經疾病和中風研究所項目主任Margaret Sutherland博士說：“Jiou Wang博士論文中描述的這些研究結果通過提供與C9orf72突變相關的生物學見解，揭示了ALS和FTD的一條新的致病機制，并為開發治療指明了一條潛在的道路。”