Science發(fā)現(xiàn)全新基因沉默機(jī)制
日期:2014-03-03 14:19:46
科學(xué)家在研究脆性X綜合癥的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)了一種基因沉默的全新機(jī)制,文章于二月二十七日發(fā)表在Science雜志上。研究顯示,阻斷這一沉默機(jī)制的藥物可以防止脆性X綜合癥的發(fā)生。
脆性X綜合癥是遺傳性智力障礙和孤獨(dú)癥最常見(jiàn)的原因,這種疾病在男孩中的發(fā)病率更高。二十多年以來(lái)人們一直知道,脆性X綜合癥的致病突變是特定DNA片段的過(guò)度重復(fù)。但他們并不清楚這些重復(fù)片段的致病機(jī)制。
Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的Dr. Samie Jaffrey教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì),對(duì)捐獻(xiàn)的脆性X綜合癥陽(yáng)性胚胎進(jìn)行研究。他們發(fā)現(xiàn),在胎兒發(fā)育的早期,信使RNA粘附到了脆性X基因的DNA上。這樣的結(jié)合關(guān)閉了基因,使其失去活性無(wú)法生成蛋白,而這一蛋白對(duì)于大腦細(xì)胞間的信號(hào)傳遞至關(guān)重要。
“發(fā)現(xiàn)這一全新的致病機(jī)制,令我們感到非常興奮。”文章的資深作者,Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的Dr. Samie Jaffrey教授說(shuō)。
上述故障發(fā)生得非常突然,在妊娠初期,脆性X綜合癥基因生成的信使RNA粘在其DNA互補(bǔ)鏈上形成了RNA-DNA雙鏈。這種結(jié)構(gòu)關(guān)閉了脆性X綜合癥基因的蛋白合成,導(dǎo)致細(xì)胞缺乏這種至關(guān)重要的蛋白。這種基因失活將會(huì)持續(xù)患者終生。
研究指出,正常脆性X綜合癥基因中的CGG重復(fù)少于200。如果CGG重復(fù)超過(guò) 200,mRNA就會(huì)粘附上來(lái)并引發(fā)疾病。“這是重復(fù)序列的一種特性,超過(guò)200個(gè)重復(fù)時(shí)就會(huì)發(fā)生RNA-DNA的這種相互作用,”Dr. Jaffrey說(shuō)。
隨后,研究人員開(kāi)始探尋CGG重復(fù)的具體致病機(jī)制。“傳統(tǒng)的研究途徑無(wú)法解決這一問(wèn)題,”他說(shuō)。“引入小鼠和細(xì)胞的人類脆性X綜合癥基因根本不會(huì)關(guān)閉,無(wú)論基因中含有多少CGG重復(fù)。”
于是,科學(xué)家們從捐獻(xiàn)的脆性X綜合癥陽(yáng)性胚胎入手,建立了用于研究的干細(xì)胞系。“這些干細(xì)胞對(duì)于研究的成功非常重要,它們幫助我們對(duì)胚胎發(fā)育階段的脆性X基因進(jìn)行了模擬,”文章的第一作者Dr. Dilek Colak說(shuō)。
研究人員誘導(dǎo)這些干細(xì)胞生成大腦神經(jīng)元,在大約50天的時(shí)候,這些細(xì)胞的分化情況與11周胚胎的大腦發(fā)育相同,而這正是脆性X綜合癥基因關(guān)閉的時(shí)候。
研究人員還開(kāi)發(fā)了能夠在50天左右結(jié)合脆性X基因mRNA的藥物。他們驚喜地發(fā)現(xiàn),藥物處理后的脆性X基因沒(méi)有停止正常蛋白的生產(chǎn)。這無(wú)疑為人們提供了一個(gè)預(yù)防或治療脆性X綜合癥的治療策略。“如果發(fā)現(xiàn)胎兒攜帶能引起脆性X綜合癥的遺傳突變,就可以在妊娠期用藥物進(jìn)行治療。這樣也許能夠延緩甚至防止脆性X基因的沉默。”他說(shuō)。
現(xiàn)在,研究人員正在其他三核苷酸重復(fù)引起的疾病中尋找類似的RNA-DNA雙鏈,包括亨廷頓舞蹈?。ㄒ环N退行性大腦疾?。?、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良1和2 (一種多系統(tǒng)進(jìn)程性疾?。?、Friedreich共濟(jì)失調(diào)(一種進(jìn)程性神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?、Jacobsen綜合癥(一種智力障礙)、家族性ALS(一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾?。┑鹊取?/span>
“這種RNA指導(dǎo)基因沉默的全新機(jī)制可能涉及了許多其他疾病,”Dr. Jaffrey說(shuō)。“我們希望能夠幫助人們找到可以進(jìn)行干涉的藥物。”