PLOS ONE:基因療法靶定腫瘤血管
日期:2013-12-26 09:36:09
華盛頓大學醫學院的研究人員,在小鼠模型中,發展了基因療法領域中長期尋找的一種基因傳遞方法:將一種攜帶目的基因的滅活病毒,注射到血液中,使其到達正確的細胞中。在這項早期的概念驗證性研究中,科學家們表明,他們可以靶定小鼠的腫瘤血管,而不影響健康的組織。
放射腫瘤學特聘教授David T. Curiel博士說:“目前大多數人類基因療法,需要將細胞從人體中取出,修改它們,然后再將其放回到人體中。這使得基因療法僅限制在治療影響血液或骨髓這樣組織的疾病,這些組織能夠被移除、治療和送回到患者體中。即使經過了30年的研究,我們今天還不能通過注射一種病毒載體,將一個基因傳遞到正確的位置。”
但是現在,Barnes-Jewish醫院的Siteman癌癥中心和華盛頓大學醫學院的研究人員稱,他們設計了一種“靶向注射載體”——一種滅活的病毒,可以導向目標追蹤腫瘤血管的內層,而不會在肝臟積累,這是一直困擾著以往嘗試的一個問題。這項研究成果發表在12月23日的PLOS ONE雜志上。
研究人員根據他人和自己以前的研究,設計了這個病毒載體,它只在畸形血管(可為腫瘤的生長提供能量和營養供給)中打開其基因有效載荷。但是,和大多數針對腫瘤血管的療法不同,這項研究的目標并不是破壞癌癥的血液供給。
本研究資深作者,泌尿外科、細胞生物學和生理學教授Jeffrey M. Arbeit博士稱:“我們不想殺死腫瘤血管。我們想‘劫持’它們,使它們回到工廠中生產改變腫瘤微環境的分子,結果是,腫瘤血管不再‘養育’腫瘤。這能使得腫瘤本身的生長停止,或者與標準化療方法和輻射合作,使這些療法更加有效。這種策略的一個優勢是,它能應用于影響患者的幾乎所有最常見的癌癥。”
Arbeit指出,在理論上,這種方法還能夠被應用于除癌癥之外的其它疾病,這些疾病中血管都發生異常,包括老年癡呆癥、多發性硬化癥或心臟衰竭。
Arbeit和同事們設計的這個病毒載體Curiel,包含一段DNA,稱為ROBO4——據了解,它在腫瘤血管內皮細胞中處于開啟狀態。
在小鼠試驗中,研究人員發現,他們能將載體注射入血流中,載體在腫瘤血管中積累,很大程度上回避了肺、腎、心臟和其它健康的器官。
研究人員利用病毒載體,傳遞一個僅能引起血管內皮細胞發出綠光的基因,因此他們能看到:載體是否在腫瘤中聚集,是否繞開了健康組織。
這些小鼠,具有腎細胞癌皮下移植瘤和腎原位腫瘤。在一個案例中,小鼠腎臟中的腫瘤自發地擴散到卵巢。研究人員指出,供養轉移瘤的血管發出綠光,而卵巢正常部分的血管則沒有發出綠光。
根據這項研究,添加抗凝血藥物華法林(warfarin),能夠通過阻止病毒感染與人體凝血機制的相互作用,從而也能防止載體在肝臟聚集。然而,研究人員表示,用華法林治療癌癥患者并不可行,因為有出血風險,該研究團隊以前的研究已經指出一種遺傳學方法,能夠控制病毒載體以阻止其在肝臟聚集。
Curiel說:“我們使用相結合的靶向策略。將我們發展的去靶向肝臟的方法,與靶定血管的方法相結合。這種結合使我們能將載體注射到小鼠血液中,在那里,它避開了肝臟,并找到我們感興趣的增殖血管。”
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