N-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶——抗瘧藥物作用新靶點
日期:2013-12-24 09:34:03
日前,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一種方法,能夠阻止瘧疾寄生蟲的繁殖,向瘧疾新療法邁出了重要的一步。這項研究成果,發(fā)表在12月22日的Nature Chemistry雜志上。研究人員發(fā)現(xiàn),阻斷最常見的瘧原蟲中的一種NMT酶(N-Myristoyltransferase,N-肉豆蔻酰基轉(zhuǎn)移酶)的活性,能夠防止小鼠表現(xiàn)瘧疾癥狀,并延長它們的壽命。研究團隊正在致力于設(shè)計能夠更好地靶定NMT的分子,并有望在四年之內(nèi)開始潛在療法的臨床試驗。
最近的一項研究估計,在2010年,約有120萬人死于瘧疾。雖然目前有各種抗瘧藥可用,但是一些寄生蟲株是耐治療的。隨著多種一線抗瘧藥物治療失敗的報道,這些寄生蟲株也變得越來越常見。即使急性病被治愈,寄生蟲還能在血液中保持休眠狀態(tài),會在后來導(dǎo)致疾病的發(fā)生。瘧疾疫苗一直都在集中研究,但是還沒有被引入到臨床實踐中。
這項新的研究表明,NMT參與寄生蟲細(xì)胞內(nèi)許多各種不同的基本過程,包括兩種蛋白的生產(chǎn):使瘧疾在人類和蚊子之間傳播的蛋白和使瘧疾導(dǎo)致長期感染的蛋白。
研究人員檢測了少數(shù)分子,這些分子能夠阻斷生活在人類紅血細(xì)胞和小鼠體內(nèi)的寄生蟲中的NMT活性。研究結(jié)果表明,選擇性地抑制NMT,能夠?qū)е聝?nèi)膜復(fù)合體(在寄生蟲生活史中一種關(guān)鍵的亞細(xì)胞器官)組裝的毀滅性和不可逆性失敗。但是在這種治療可以在人體中進(jìn)行測試之前,還需要進(jìn)一步的細(xì)化。然而,這項研究還是為靶定NMT的新抗瘧療法的發(fā)展,提供了理論依據(jù)。
英國倫敦帝國理工學(xué)院化學(xué)系的Ed Tate博士帶領(lǐng)了這項研究,他說:“目前,瘧疾治療藥物的狀況正變得非常嚴(yán)重。對當(dāng)前抗瘧藥物的耐藥性正在快速出現(xiàn),這將是未來的一個巨大問題。”
“在瘧疾中,尋找一種可被有效靶定的酶,可以說是一個很大的挑戰(zhàn)。在這項研究中,我們不僅表明了為什么NMT對寄生蟲的很多重要過程是必不可少的,而且我們還能設(shè)計阻斷NMT在感染過程中起作用的分子。NMT具有如此多的功能,因此我們認(rèn)為,阻斷它,就能夠有效地預(yù)防長期疾病及其傳播(除了急性瘧疾以外)。我們希望它不僅僅能在最常見的瘧原蟲——惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)中起作用,而且也在其它寄生蟲物種中一樣起作用。”
“我們還需要在實驗室中做更多的工作來尋找最佳的候選分子進(jìn)入臨床試驗,但我們希望將會在幾年之內(nèi)為此做好準(zhǔn)備。”
這一發(fā)現(xiàn)是由來自英國倫敦帝國理工學(xué)院、英國國家醫(yī)學(xué)研究所、英國諾丁漢大學(xué)、約克大學(xué)和輝瑞制藥的研究團隊進(jìn)行的一個五年項目的頂點,由英國國家醫(yī)學(xué)研究委員會、工程和物理科學(xué)研究理事會和生物技術(shù)和生物科學(xué)研究委員會資助。
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