由賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院腎電解質(zhì)和高血壓部門的醫(yī)學(xué)副教授、臨床科學(xué)家Katalin Susztak博士帶領(lǐng)的一項(xiàng)研究，試圖闡明慢性腎病的分子根源和遺傳素質(zhì)，其研究成果發(fā)表在最近的Genome Biology雜志上。

在這項(xiàng)研究中，Susztak和她的共同通訊作者、來自阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的John Greally發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng)全基因組調(diào)查中，DNA上化學(xué)修飾模式的顯著差異，會影響慢性腎病患者和健康對照者的腎臟細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)。這項(xiàng)研究首次表明，這些修飾——表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的基石——的改變也許可以解釋慢性腎病。

表觀遺傳學(xué)是基因活性如何在DNA序列不發(fā)生實(shí)際變動的情況下而被改變的一門科學(xué)。DNA能通過不同的化學(xué)基團(tuán)被修飾。就本研究來說，這些化學(xué)基團(tuán)是甲基原子團(tuán)，就像使用便利貼作為提醒一樣，打開或關(guān)閉基因組的區(qū)域，能夠使這些區(qū)域或多或少地作為一個基因被“閱讀”。

慢性腎病是一種疾病，以腎臟纖維化和腎功能的逐漸衰竭為特征，腎臟被損傷，不能充分地過濾血液。損傷能引起體內(nèi)廢料的堆積，從而導(dǎo)致其他健康問題，包括心血管疾病、貧血和骨病。根據(jù)疾病控制中心的數(shù)據(jù)，在美國有超過10%的人（或者2千萬以上）在20歲或者更大年齡患有慢性腎病。

過去的流行病學(xué)研究表明，不利的宮內(nèi)環(huán)境和出生后環(huán)境，對慢性腎病的發(fā)展具有一個長期的、一生的作用。不利的宮內(nèi)因素包括缺乏營養(yǎng)引起的的小于胎齡兒，相反地，大于胎齡兒，例如如果胎兒母親具有妊娠期糖尿病。

來自糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)的研究也表明，糖尿病患者如果在25年前糖尿病控制不佳，那么盡管他們接受一個十年的血糖良好控制，其仍然具有腎病的增加性風(fēng)險。Susztak說：“這被稱為代謝記憶效應(yīng)，腎臟細(xì)胞能記住過去的壞的代謝環(huán)境。”

兩種細(xì)胞類型的比較

Susztak的實(shí)驗(yàn)室利用在顯微鏡下看上去近乎相同的人腎臟細(xì)胞，但是每種細(xì)胞類型受甲基原子團(tuán)影響的途徑迥然不同。一般來說，一個基因上甲基原子團(tuán)數(shù)量的增加會打開表達(dá)，甲基原子團(tuán)數(shù)量的減少會關(guān)閉一個基因的表達(dá)。

特別地是，他們發(fā)現(xiàn)甲基原子團(tuán)的差異，不是位于患病腎臟細(xì)胞上的啟動區(qū)，而是大部分位于增強(qiáng)子區(qū)，也靠近重要腎臟轉(zhuǎn)錄因子的序列。Susztak說：“這都說明了這些區(qū)域在調(diào)控基因表達(dá)中的重要性。”

啟動子區(qū)在基因前面，靠近他們影響的基因。增強(qiáng)子區(qū)則離影響基因的位置更遠(yuǎn)。這個差異表明，兩種細(xì)胞類型能夠?qū)毫Ξa(chǎn)生不同的應(yīng)答。

Susztak說：“基因組中，核心腎臟發(fā)育部位的腎臟纖維化——基因編碼膠原蛋白和生長因子——相關(guān)的甲基化的差異，表明這些差異在一個人的發(fā)育早期就建立起來，因?yàn)榛?/SPAN>Pax和Pax8在胎兒的發(fā)育腎臟中是活躍的。”

Susztak說：“迄今為止，大多數(shù)腎臟表觀學(xué)研究，都針對腎臟癌癥細(xì)胞的啟動區(qū)。我們在兩個細(xì)胞群間的調(diào)節(jié)異常中發(fā)現(xiàn)的差異也許表明，癌癥中的調(diào)節(jié)異常與慢性腎病中的調(diào)節(jié)異常有所不同。5年前，還沒有癌癥以外的表觀遺傳學(xué)信息。”

總的說來，這項(xiàng)研究成果表明，表觀遺傳學(xué)標(biāo)記的調(diào)節(jié)異常，通過影響那些導(dǎo)致更多纖維化的通路，在慢性腎病中發(fā)揮作用。鑒定與這個出錯系統(tǒng)相關(guān)的基因和蛋白，也許可以幫助我們鑒定新的生物標(biāo)記物和新的藥物靶點(diǎn)。