在11月21日的Cell雜志上發表的一項研究中，包括美國國立衛生院的研究者在內的一個研究團隊鑒定了與陽光過敏、棕色頭發、藍眼睛和雀斑緊密相關的基因組變異。在對冰島人的研究中，研究者發現了一個復雜的路徑，涉及一個人類色素沉著特征相關基因的散在DNA序列或非編碼區。

我們經常發現，那些祖先來自遠離赤道的地理位置的人，例如冰島人，在他們的皮膚、頭發和眼睛中具有更少的色素。具有較少色素的人，對陽光更敏感，但是也更容易利用陽光形成維生素D3——健康骨骼所必需的一種營養素。

包括來自國家人類基因組研究所（NHGRI）的科學家在內的研究團隊，分析了來自2230個冰島人的全基因關聯分析（GWAS）數據。一項GWAS比較了成千上萬的個體DNA的常見變異，以發現這些變異中的任何一個是否與一個已知的特征有關。這項研究發表在11月21日的Cell雜志上。

NHGRI的科研負責人Dan Kastner博士說：“皮膚色素沉著的相關基因，也對人類健康和疾病具有重要的作用。這項研究闡述了一個復雜的分子路徑，這個路徑能引起皮膚疾病，例如由遺傳易感性和環境因素之間的互動引起的黑素瘤。”

GWAS使研究者把注意力集中在干擾素調節因子4（IRF4）基因，以前這個基因被認為與免疫相關。IRF4調控一個刺激干擾素——擊退病毒或有害細菌的蛋白——產生的蛋白。研究者根據基因組數據庫指出，IRF4僅在淋巴細胞——在免疫系統和黑色素細胞尤其是制造黑色素的皮膚細胞中非常重要的白血細胞——有高水平的表達。這項新研究在IRF4基因和色素沉著特征之間建立了一種關系。

本文的共同作者、NHGRI遺傳疾病研究分部的William Pavan博士說：“全基因組關聯分析正在揭開與人類特征有關的許多基因組變異，這些變異大多在基因組的非蛋白編碼區發現。如何發現涉及這些有待進一步研究的部分基因組中的變異的生物學路徑和分子機制，仍然是我們工作的一個挑戰部分。這項研究是科學家們能夠將非編碼基因組區域上的一個變異與一個功能機制聯系起來的少數情況之一。

在研究中，對冰島人的GWAS分析在個體間產生了成千上萬的變異。研究者已經將他們的研究范圍縮小至位于IRF4基因周圍區域的16280個變異。接下來，他們利用一個自動化精細定位過程，研究來自冰島的95085個人中的一整套IRF4變異。在自動化過程中使用了一個硅片，這使得大量的變異能夠包括在分析中。

數據顯示，位于一個非編碼增強子區的調控IRF4基因的一個變異，與陽光敏感的組合特征、棕色頭發、藍眼睛和雀斑有關。研究將IFR4放在目前與色素沉著相關的超過30個基因之中，包括以前在有雀斑和紅頭發的人中發現的一個基因變異。

研究團隊的一部分，包括NHGRI的共同作者們，研究了IRF4在色素相關調控路徑中的作用。他們通過在小鼠和斑馬魚中進行的細胞培養試驗表明，兩個轉錄因子——打開或關閉基因的蛋白——在基因路徑中與IFR4相互作用，最終激活一種酶——稱為酪氨酸酶——的表達。其中一個轉錄因子MITF，因為作為黑素細胞的主調控器而出名。它僅在與TFAP2A轉錄因子一起時，激活IRF4的表達。在黑色素細胞中，一個更大的酪氨酸酶表達生產出更高產量的黑色素。

本文的共同作者、NHGRI團隊的合作者、約翰霍普金斯大學的Andy McCallion博士說：“包含變異的這個非編碼序列，顯示出具有一個功能作用和參與黑素細胞種群內基因調控的許多標志。”

新發現的這個變異起到一個調光“開關”的作用。當“開關”在IRF4增強子中處于接通狀態時，大量的色素被制造。黑色素從黑色素細胞轉移到角質細胞——鄰近皮膚表面的一類皮膚細胞，保護皮膚不受太陽中的紫外線輻射。如果“開關”關閉，就是它包含所發現變異的情況，此時，路徑變的不太有效，導致酪氨酸酶表達和黑色素產量的降低。產生雀斑的精確機制目前還無從知道，但是Pavan博士指出，表觀遺傳學變異——除序列變異之外的一層指令——可能在雀斑特征中發揮作用。

這需要更多的研究來確定這種復雜的機制，IRF4通過這種機制參與黑色素細胞如何應對紫外線的損傷，紫外線損傷能引起雀斑和與黑素瘤——與高死亡率緊密聯系的一種皮膚癌——有關。