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Hepatology:揭示肝癌細胞遷移的新機制

日期:2013-11-12 09:07:55

來自西班牙Bellvitge生物醫學研究所的Isabel Fabregat帶領的團隊,發現了TGF-β信號通路和肝細胞性肝癌HCC)中的CXCR4之間的關系。細胞因子TGF-β不依賴于CXCR4就能誘導癌癥細胞的遷移能力。這項研究為解釋TGF-β的促癌效應提出了一個全新的分子機制,同時也為腫瘤治療打開了一個全新的視角。這項研究結果發表在新一期的Hepatology雜志。

 

轉化生長因子-βTGF-β,Transforming growth factor-β),是肝細胞中一個重要的調節抑制因子。然而,肝腫瘤細胞通過誘導其它過程,產生了能夠克服這個抑制效應和響應這個抑制因子的機制,例如EMTEpithelial-mesenchymal transition),能有助于腫瘤的發生和傳播。

 

最近的很多研究,已經將趨化因子及其受體置于生理細胞遷移和病理過程的中心位置,例如癌癥的轉移。尤其是CXCR4及其配體、SDF-1α和CXCL 12已經被發現是大部分腫瘤傳播和發展過程中的調節分子。這項研究顯示,人肝腫瘤細胞中的TGF-β自分泌刺激與一個類間質表型、對TGF-β誘導抑制效應的抗性和CXCR4的高表達有關,這些都是TGF-β誘導細胞遷移所必需的。

 

TGF-β的雙重功能

 

TGF-β是普通情況下在腫瘤發生較早階段中起腫瘤抑制作用的一個細胞因子,抑制腫瘤細胞的生長和誘導腫瘤細胞死亡。然而,當腫瘤進一步發展時,腫瘤細胞獲得了突變或者表觀遺傳學改變,這些變化使它們克服了TGF-β的抑制效應,并對這個獲得間質細胞表型的細胞因子產生響應,從而使得腫瘤細胞具有更強的遷移能力,這在腫瘤轉移中是非常重要的現象。

 

“最近,一些研究團隊正在致力于找到能夠抑制TGF-β通路的藥物。但是,建立能夠允許我們預測是否一個腫瘤將響應GF-β抑制的相關參數非常重要,以便于控制腫瘤進展或者是否相反答案是腫瘤生長。”Isabel Fabregat解釋道。

 

TGFβ和CXCR4的關系

 

在這方面,研究結果顯示,一些肝細胞性肝癌(HCC)的細胞株具有過度活化的TGF-β通路(通過增加這個因子的產生),經常與細胞遷移的更高能力有關。這項研究的一個重要方面是,證實了這種能力依賴于其它的通路:CXCR4蛋白的表達依賴于TGF-β。研究者發現,抑制CXCR4阻止了TGF-β引起的腫瘤細胞遷移。

 

體外結果也在小鼠模型和HCC人體樣本中得到證實。“當我們分析患者組織中的CXCR4水平時,”Fabregat解釋說,“我們觀察到,高水平的這個蛋白經常與TGF-β通路的過度活化有關。更有趣的是,這些患者具有一個較低分化程度的腫瘤細胞表型,這些細胞可能更具攻擊性。而且,CXCR4更傾向于分布在腫瘤浸潤的區域。”研究顯示,CXCR4集中分布在腫瘤邊緣和血管周圍區域,表明其可能參與了腫瘤細胞的傳播。

 

未來的臨床應用

 

“在臨床水平上,我們認為,表現TGF-β過度活化的患者與在腫瘤浸潤前沿中的CXCR4的高表達相一致,這可能是TGF-β抑制潛在療法的候選。”研究者解釋道。

 

這項研究由Bellvitge大學醫院的肝臟外科部門的Emilio Ramos和病理學部門Teresa Serrano合作完成。研究者稱,“我們團隊進行了一項非常基礎性的研究,但是這項研究是通過與有更多轉化方向的臨床醫生協作進行的,因為這樣的話,我們不僅能夠在動物模型上,還能在人體樣本中證實我們的結果,這將有助于確定它們是否可以用于臨床”。

 


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