來自中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院以及上海生命科學(xué)研究院的研究人員，證實維生素C調(diào)節(jié)了TET1在體細胞重編程過程中的功能。相關(guān)研究成果發(fā)表在10月27日的《自然遺傳學(xué)》（Nature Genentics）雜志上。

中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院院長裴端卿（Duanqing Pei）教授和上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所的徐國良（Guo-Liang Xu）研究員是這篇論文的共同通訊作者。裴院長的主要研究領(lǐng)域包括蛋白質(zhì)在正常與癌細胞里的運送機制，EGFR的信號傳導(dǎo)機制與肺癌，干細胞的重編程及全能性調(diào)控機制，以及誘導(dǎo)多能干細胞。徐國良研究員的研究方向是表觀遺傳調(diào)控及其癌癥等重大疾病的關(guān)系。

將成熟的終末分化細胞逆轉(zhuǎn)為原始的多能，甚至是全能干細胞狀態(tài)的過程稱為細胞重編程。目前已經(jīng)可以通過多種方法實現(xiàn)細胞重編程，包括體細胞核移植，與多能干細胞融合實現(xiàn)重編程。自2006年以來，iPS細胞的出現(xiàn)大大拓展了細胞重編程的研究內(nèi)容。細胞重編程領(lǐng)域日新月異的研究進展，使得人們有機會更深入和全面地探討細胞發(fā)育進程。不僅如此，細胞重編程調(diào)控機制的探討與闡明將使人們有望早日實現(xiàn)干細胞用于臨床組織器官修復(fù)與再生的夢想，有助于人們對疾病發(fā)生機制的明確及新疾病診治藥物的開發(fā)。近年來越來越多的研究表明表觀遺傳學(xué)在細胞重編程中扮演著重要的角色。

維生素C是人類必需的一種營養(yǎng)物質(zhì)，除了人們熟知的抗壞血病功能之外，還可作為多種雙加氧酶的輔助因子。裴端卿課題組在2009年，率先證實維生素C可以大大提高體細胞轉(zhuǎn)化為iPS細胞的效率，從原來的萬分之一提高到10%。2011年，其研究小組再度揭示維生素C是通過突破制約體細胞變身的分子障礙——組蛋白H3K36me2/3來促進體細胞重編程的，表明了維生素C借助了表觀遺傳機制調(diào)控重編程。這兩項重要成果兩次被選為《細胞干細胞》（Cell stem cell）雜志的封面文章。

DNA甲基化修飾由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶催化產(chǎn)生，主要產(chǎn)物為5-甲基胞嘧啶（5mC）。作為一種重要的表觀遺傳修飾，DNA甲基化廣泛參與基因表達的調(diào)控，組蛋白修飾的建立等過程。在體內(nèi)和體外的多種重編程過程中，DNA甲基化的去除，對于全能性基因的激活和組蛋白修飾的重建十分重要。研究發(fā)現(xiàn)Tet家族可以催化5mC的氧化生成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）。后者還可進一步被Tet酶氧化，形成5-甲醛基胞嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC），影響動物克隆、細胞核重編程和胚胎發(fā)育，同時也與癌癥發(fā)生密切相關(guān)。近年來，徐國良課題組在Science、Nature及Cell等雜志上發(fā)表了一系列重要的Tet酶研究成果。

在這篇文章中，裴端卿課題組和徐國良課題組展開協(xié)作，證實TET1正負向調(diào)控體細胞重編程取決于維生素C的存在。當(dāng)存在維生素C時，TET1缺失可促進重編程，而TET1過表達則可阻礙重編程，且這種情況下TET1是通過調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（MET）來實現(xiàn)這一效應(yīng)的。而在缺乏維生素C的條件下，TET1則以不依賴于MET的方式促進了體細胞重編程。與之相一致，研究人員證實TET1以一種維生素C依賴性的方式調(diào)控了MET至關(guān)重要位點上的5hmC形成，由此阻斷了MET。

這些結(jié)果表明，維生素C在決定細胞水平TET1功能的生物學(xué)效應(yīng)上發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。新研究確立了維生素C、Tet 和DNA甲基化調(diào)控之間的直接聯(lián)系，并證明了維生素C可以調(diào)控哺乳動物的DNA修飾，為深入了解體細胞重編程分子機制指出了新方向。