來自中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的研究人員在新研究中證實(shí)，DACH1表觀遺傳沉默誘導(dǎo)了人類肝癌喪失TGF-β1抗增殖反應(yīng)。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在10月21日的國(guó)際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子12.003）上。

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院消化科的楊云生(Yunsheng Yang)和郭明洲(Mingzhou Guo)教授是這篇論文的共同通訊作者。前者的研究方向是功能性胃腸疾病的臨床和基礎(chǔ)研究；以及消化內(nèi)鏡新技術(shù)研究。后者主要從事腫瘤表觀遺傳學(xué)方面的研究，特別是消化系統(tǒng)腫瘤的表觀遺傳學(xué)研究。

肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌的主要類型, 也是惡性程度最高的腫瘤之一。目前人們對(duì)肝癌的發(fā)病機(jī)制并不十分清楚。研究表明, 由遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)改變引起的原癌基因的活化和抑癌基因的滅活而引起細(xì)胞惡性改變是腫瘤發(fā)生的核心生物學(xué)過程。

過去人們普遍認(rèn)為遺傳學(xué)上的基因突變是腫瘤發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵事件, 尤其是抑癌基因的體細(xì)胞突變與腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系。但是, 近年來隨著對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的深入, 人們發(fā)現(xiàn)DNA序列以外的調(diào)控機(jī)制(即表觀遺傳學(xué))異常在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中也起到非常重要的作用。與基因突變不同,表觀遺傳學(xué)的改變?cè)谝欢l件下可以逆轉(zhuǎn),闡明這一特性可為疾病的治療提供新的機(jī)會(huì)。

人類DACH1 (dachshund homolog 1)是眼睛決定基因網(wǎng)絡(luò)（Retinal Determination Gene Network）的一個(gè)重要組成部分。近年來的研究發(fā)現(xiàn)DACH1在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)降低，其作用機(jī)制及其功能還沒有被廣泛地確定，但大部分研究認(rèn)為其起著抑癌基因的作用。目前對(duì)于DACH1在肝癌中的功能還不是很清楚。

在這篇文章中，研究人員分析了肝癌細(xì)胞系和原發(fā)性癌癥中DACH1的表觀遺傳改變。他們發(fā)現(xiàn)，啟動(dòng)子區(qū)域的超甲基化與DACH1表達(dá)喪失或減少有關(guān)，在肝癌細(xì)胞系中5-氮-2-脫氧胞苷（5-aza-2′-deoxycytidine）可誘導(dǎo)DACH1表達(dá)恢復(fù)。研究人員在42%的原發(fā)性肝癌中發(fā)現(xiàn)有啟動(dòng)子區(qū)域甲基化。DACH1表達(dá)減少與肝癌結(jié)節(jié)低分化和較高的血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值有關(guān)。機(jī)制研究表明，DACH1通過重新激活TGF-β信號(hào)抑制了細(xì)胞生長(zhǎng)。而在肝癌細(xì)胞中異位表達(dá)DACH1可通過誘導(dǎo)p21表達(dá)，促進(jìn)對(duì)5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)的化學(xué)敏感性。

新研究證實(shí)了DACH1在肝癌中頻繁發(fā)生甲基化，且DACH1的表達(dá)受到啟動(dòng)子超甲基化的調(diào)控。揭示了DACH1下調(diào)是抵抗TGF-β1抗增殖信號(hào)及對(duì)5-FU產(chǎn)生耐受的一種新機(jī)制。