北大張慧課題組Cell子刊發表癌癥研究新成果
日期:2013-10-21 09:49:47
來自北京大學深圳研究生院、石河子大學醫學院和香港理工大學的研究人員,證實在人類癌細胞中多能干細胞蛋白Sox2是脫甲基酶LSD1的一個重要下游靶點。這一研究發現在線發表在10月17日的《Cell Report》雜志上。
來自北京大學深圳研究生院化學生物學與生物學技術學院的(Hui Zhang)張慧教授以及香港理工大學葉濤(Tao Ye)教授是這篇論文的共同通訊作者。張慧教授的主要研究方向包括細胞周期調控、癌癥遺傳學、染色體多倍性及基因組穩定性調控、蛋白質水解及疾病等。葉濤博士目前主要從事天然產物全合成與藥物、臨床前先導化合物的合成與優化、化學蛋白質組學和基于細胞周期控制的抗癌藥物研發等工作。
Sox2是一種多能胚胎干細胞和成體神經干細胞的主控因子。它與Oct4、Klf4和c-Myc或Oct4、Lin28及Nanog一起可重編程體細胞為誘導多能干細胞(iPSCs)。Sox2還在食道、氣管支氣管和細支氣管上皮中發揮至關重要的作用。Sox2作為一種譜系生存癌基因,介導了許多多能干細胞標記物及譜系特異性基因表達,并頻繁表達于許多分化較差和侵襲性的人類癌癥中。近期的研究證實,染色體3q26.33上Sox2基因擴增是肺、食管鱗狀上皮細胞癌及其他一些癌癥中最常見的事件。
組蛋白甲基化是一種重要的組蛋白共價修飾,其通過賦予染色質結構及功能特征,從表觀遺傳上限定了細胞中的基因表達模式。LSD1是一種高度保守的黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)依賴、賴氨酸特異性脫甲基酶,最初被發現能夠特異性地移除甲基化組蛋白H3第4位賴氨酸(H3K4)上的單甲基及二甲基而抑制基因表達。在前列腺癌細胞中,它還能夠以一種雄激素受體依賴性方式使得H3K9脫甲基。近期的研究表明,LSD1是胚胎干細胞中一種重要的多能性表觀遺傳調控因子。
在以往的研究中該研究小組證實,在如畸胎瘤、胚胎癌和精原細胞瘤細胞等多能生殖細胞腫瘤來源的細胞中LSD1水平顯著增高。但對于LSD1在胚胎干細胞和癌細胞中的重要下游靶點并不清楚。在這篇文章中,研究人員報告稱在多種人類癌細胞中證實Sox2是LSD1的重要靶標。
研究人員證實在Sox2表達的肺鱗狀上皮細胞癌中,LSD1/KDM1組蛋白脫甲基酶表達顯著增高。LSD1特異性抑制劑選擇性地損害了Sox2表達肺鱗狀上皮細胞癌的生長,而對Sox2陰性細胞則無此效應。在肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其他癌細胞中,Sox2表達與LSD1抑制敏感性相關。LSD1失活通過選擇性調控H3K4和H3K9的甲基化狀態,減少了Sox2的表達,促進了G1期細胞周期阻滯,誘導了分化基因。他們發現,Sox2減少可進一步抑制Sox2依賴性譜系的生存致癌潛能,提高H3K27三甲基化,促進了生長阻滯和細胞分化。這些結果表明了,LSD1是Sox2表達癌癥的一個選擇性的表觀遺傳治療靶點。
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