北京時(shí)間10月7日下午5點(diǎn)30分，2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，美國(guó)、德國(guó)3位研究人員James E. Rothman, Randy W. Schekman和Thomas C. Südhof獲獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的主要運(yùn)輸系統(tǒng)——囊泡運(yùn)輸的調(diào)節(jié)機(jī)制”。

James E. Rothman于1950年出生于美國(guó)麻省Haverhill，1976年從哈佛醫(yī)學(xué)院獲得博士學(xué)位，曾在MIT做過(guò)博后。1978年他進(jìn)入斯坦福大學(xué)，開(kāi)始了對(duì)細(xì)胞囊泡的研究。他曾任職的研究機(jī)構(gòu)還包括普林斯頓大學(xué)、紀(jì)念斯隆-凱特靈癌癥(cancer)研究所和哥倫比亞大學(xué)。2008年，他加入耶魯大學(xué)，目前為該校教授和細(xì)胞生物學(xué)系主席。

Randy W. Schekman于1948年出生于美國(guó)明尼蘇達(dá)州St Paul，曾就學(xué)于加州大學(xué)洛杉磯分校和斯坦福大學(xué)，1974年從斯坦福大學(xué)獲得博士學(xué)位，導(dǎo)師為1959年諾獎(jiǎng)得主Arthur Kornberg，所在院系正是幾年后Rothman加入的系。1976年，Schekman加入加州大學(xué)伯克利分校，目前為該校分子與細(xì)胞生物學(xué)系教授。他同時(shí)也是霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院研究人員。

Thomas C. Südhof于1955年出生于德國(guó)Göttingen，他曾就學(xué)于哥廷根大學(xué)，1982年從該校獲得MD學(xué)位并于同年獲得該校神經(jīng)化學(xué)博士學(xué)位。1983年，他加入美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心，作為Michael Brown和Joseph Goldstein的博后（二人于1985年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。Südhof于1991年成為霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究院研究人員，2008年成為斯坦福大學(xué)分子與細(xì)胞生理學(xué)教授。

2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位解開(kāi)細(xì)胞如何組織其運(yùn)輸系統(tǒng)之謎的研究人員。每個(gè)細(xì)胞如同一座工廠，制造和輸出著各類(lèi)分子比如胰島素(insulin)產(chǎn)生后釋放到血液中，而被稱(chēng)為神經(jīng)傳遞素的化學(xué)信號(hào)則通過(guò)一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞傳遞到另外一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。這些分子都被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞周?chē)谋环Q(chēng)為囊泡的小“包裹”中。這次獲獎(jiǎng)的三位研究人員解開(kāi)了調(diào)控運(yùn)輸物在正確時(shí)間投遞到細(xì)胞中正確位置的分子原理。

Randy Schekman發(fā)現(xiàn)了囊泡傳輸所需的一組基因；James Rothman闡明了囊泡是如何與目標(biāo)融合并傳遞的蛋白質(zhì)機(jī)器；Thomas Südhof則揭示了信號(hào)是如何引導(dǎo)囊泡精確釋放被運(yùn)輸物的。

通過(guò)研究，Rothman, Schekman和Südhof揭開(kāi)了細(xì)胞物質(zhì)運(yùn)輸和投遞的精確控制系統(tǒng)的面紗。該系統(tǒng)的失調(diào)會(huì)帶來(lái)有害影響，并可導(dǎo)致諸如神經(jīng)學(xué)疾病、糖尿病和免疫學(xué)疾病等的發(fā)生。

物質(zhì)是如何傳遞到細(xì)胞內(nèi)

對(duì)于一個(gè)龐大且繁忙的港口，需要一套運(yùn)行體制保證正確的貨物在正確的時(shí)間運(yùn)送到正確的地點(diǎn)。細(xì)胞，有著被稱(chēng)為細(xì)胞器的不同“隔間”，也面臨著類(lèi)似問(wèn)題：細(xì)胞產(chǎn)生分子物質(zhì)如荷爾蒙、神經(jīng)傳遞素、細(xì)胞因子、酶等，然后將這些物質(zhì)在正確的時(shí)間里傳送到細(xì)胞中其他地方或者細(xì)胞外。時(shí)間和地點(diǎn)決定一切。囊泡體積微小、呈泡狀，外面包裹著膜，或在細(xì)胞器之間來(lái)回運(yùn)輸物質(zhì)、或與細(xì)胞外膜融合將物質(zhì)釋放在外。這一過(guò)程十分重要，因?yàn)樵撨^(guò)程可在有遞質(zhì)的條件下觸發(fā)神經(jīng)活動(dòng)，或在有荷爾蒙的條件下控制代謝。囊泡又如何知道何時(shí)何地“發(fā)貨”呢？

“交通堵塞”揭示遺傳控制

Randy Schekman醉心于研究細(xì)胞如何組織其運(yùn)輸系統(tǒng)，他在上個(gè)世紀(jì)70年代決定利用酵母菌作為模型系統(tǒng)來(lái)從遺傳原理上研究該系統(tǒng)。通過(guò)遺傳篩查，他發(fā)現(xiàn)酵母菌的運(yùn)輸機(jī)制有缺陷，其運(yùn)輸系統(tǒng)很差勁，囊泡在細(xì)胞的特定區(qū)域堆積。他發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種“堵塞”的原因是遺傳的，便繼續(xù)研究，試圖找到變異的基因。Schekman發(fā)現(xiàn)三類(lèi)基因能夠控制細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的不同方面，從而為了解細(xì)胞囊泡運(yùn)輸?shù)木苷{(diào)控機(jī)制提供一種新認(rèn)識(shí)。

精確“停靠”

James Rothman同樣著迷于研究細(xì)胞運(yùn)輸系統(tǒng)的本質(zhì)。當(dāng)Rothman在上個(gè)世紀(jì)80至90年代研究哺乳動(dòng)物(mammal;mammalian)細(xì)胞內(nèi)的囊泡運(yùn)輸時(shí)，他發(fā)現(xiàn)一種蛋白復(fù)合物能讓囊泡進(jìn)入并融合目標(biāo)膜。在融合過(guò)程中，囊泡上的蛋白質(zhì)與目標(biāo)膜如同拉鏈一般相互結(jié)合。這樣的蛋白質(zhì)數(shù)量很多且只以特定方式結(jié)合，如此使得運(yùn)輸物質(zhì)能夠投遞到精確位置。同樣的原理也在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)行著，當(dāng)囊泡與細(xì)胞外膜結(jié)合時(shí)便釋放其內(nèi)容物。

后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，Schekman在酵母菌中發(fā)現(xiàn)的基因一部分可編碼Rothman在哺乳動(dòng)物(mammal;mammalian)中找到的那些蛋白，從而揭開(kāi)了這種運(yùn)輸系統(tǒng)的古老進(jìn)化起源。他們一同繪制出了這種細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)制的關(guān)鍵部分。

時(shí)機(jī)就是一切

Thomas Südhof對(duì)于腦中的神經(jīng)細(xì)胞如何相互交流很感興趣。信號(hào)分子——神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)從囊泡中釋放，通過(guò)Rothman和Schekman發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，與神經(jīng)細(xì)胞的外膜融合。不過(guò)，只有當(dāng)神經(jīng)細(xì)胞向其“鄰居”發(fā)信號(hào)時(shí)，這些囊泡才被“允許”釋放其內(nèi)容物。這種控制方式為何如此精確？已知的是，鈣離子參與其中，在1990年代，Südhof在神經(jīng)細(xì)胞中搜索鈣敏感蛋白。他鑒別出這種分子機(jī)制(Molecular Mechanisms)，即響應(yīng)鈣離子流入，指導(dǎo)臨近蛋白快速將囊泡綁定至神經(jīng)細(xì)胞外膜。“拉鏈”開(kāi)啟，信號(hào)物質(zhì)釋放出來(lái)。Südhof的發(fā)現(xiàn)解釋了短暫的精確如何實(shí)現(xiàn)，以及囊泡內(nèi)容物如何按指令釋放。

囊泡運(yùn)輸有助理解疾病過(guò)程

三位諾獎(jiǎng)得主發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞生理學(xué)的一個(gè)基礎(chǔ)性過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解“貨物”如何以完美的時(shí)機(jī)和精確性在細(xì)胞內(nèi)外進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)具有重大的影響。在從酵母到人類(lèi)的眾多有機(jī)體中，囊泡運(yùn)輸和融合采用的是相同的原理。這一系統(tǒng)對(duì)于眾多的生理學(xué)過(guò)程極為重要，在這些生理學(xué)過(guò)程中，囊泡融合必須被控制，包括在腦中發(fā)信號(hào)以及釋放荷爾蒙和免疫因子。缺陷性囊泡運(yùn)輸發(fā)生于許多疾病中，包括大量神經(jīng)性和免疫性疾病，以及糖尿病。若是沒(méi)有這一奇妙的精確組織，細(xì)胞將會(huì)墮入混亂的深淵。