Cell子刊揭示阿爾茨海默氏癥新致病基因
日期:2013-09-26 08:56:08
來自麻省總醫院的研究人員發現并確證了兩個罕見的基因突變,它們似乎導致了60歲以后發病的常見阿爾茨海默氏癥(AD)。這兩個突變均發現于稱作為ADAM10的基因之中。ADAM10編碼的一種酶參與了淀粉前體前體蛋白(APP)加工,現在它成為了晚發性AD的第2個病理驗證基因以及第5個AD基因。研究結果在線發表在9月19日的《Neuron》雜志上。
在這篇研究報告中,來自麻省總醫院神經退行性疾病研究所(MGH-MIND)的研究人員描述了,兩個ADAM10基因突變引起AD小鼠模型大腦中的毒性淀粉樣蛋白(Aβ)生成與累積增多的機制。這些突變還導致了大腦學習與記憶區域——海馬中的新神經細胞生成減少。
論文的資深作者、MGH-MIND遺傳與老齡化部門主任Rudolph Tanzi博士說:“這是自上世紀90年代報告最初的4個基因之后,首篇研究論文在動物模型中證實AD的新致病基因突變。我們發現,這兩種罕見ADAM10突變的許多效應都強有力地表明了該酶活性降低可引發AD,這些研究結果支持了ADAM10是一種有前景的治療與預防靶點?!?/SPAN>
當分泌酶將APP切割為更小的蛋白時,生成Aβ的過程開始啟動:β-分泌酶首先將APP切割為兩個片段,隨后γ-分泌酶進一步切割其中其中一個片段,釋放出毒性Aβ片段,便生成了Aβ。α-分泌酶可通過直接切割APP的Aβ區域來加工APP。ADAM10就是一種α-分泌酶。α-分泌酶切割生成的并非是毒性Aβ片段,而是能夠保護并刺激大腦中神經元生成的一種蛋白質片段。
在早前的一項研究中,Tanzi研究小組報告稱在7個遲發性AD家庭中發現兩個ADAM10突變其中任何一個均提高了AD風險。由于人們已知道ADAM10對于α-分泌酶加工APP至關重要,并在早期大腦發育中起作用,研究人員開始著手調查突變有可能導致AD神經退行性變特征模式的機制。
通過利用幾種轉基因小鼠,其中包括表達一種ADAM10突變以及一種導致AD樣病狀的APP突變的轉基因小鼠來開展實驗,研究人員揭示了以下的研究發現:
•AD相關的ADAM10突變使得動物大腦神經元減少釋放α-分泌酶加工APP生成的有益蛋白。
•突變引起ADAM10活性下降,導致了Aβ生成及其累積斑塊增多,并產生了其他的一些AD相關神經退行性變征象。
•ADAM10活性下降還損害了海馬中的新神經元生成。海馬是最易受到AD神經退行性變影響的大腦區域。
•AD相關突變是通過損害ADAM10正確折疊,干擾它的正常功能而導致這些效應的。
論文的主要作者、MGH-MIND遺傳和老齡化研究部Jaehong Suh博士說:“我們當前的研究表明,這些AD相關突變通過降低ADAM10活性向大腦進行了連環出擊:一是神經保護性的α-分泌酶切割產物減少,二是促進了神經毒性Aβ蛋白累積。因此,我們認為提高ADAM10活性或許可以幫助減少促進β-分泌酶加工APP的毒性遺傳和環境AD風險因子。我們計劃開發出最佳的方法提高大腦中的ADAM10活性,并進一步探討ADAM10酶的分子結構和調控機制。”
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