Nature構(gòu)建蛋白質(zhì)分子“搜索網(wǎng)”
日期:2013-09-10 09:12:25
來(lái)自華盛頓大學(xué)的科學(xué)家們,在實(shí)驗(yàn)室中利用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)并建造出了能夠識(shí)別和結(jié)合小分子的蛋白質(zhì)分子“搜索網(wǎng)”。
用計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)出能夠識(shí)別生物學(xué)小分子并能與之相互作用的蛋白質(zhì)現(xiàn)在成為了現(xiàn)實(shí)??茖W(xué)家們成功地構(gòu)建出了一種蛋白質(zhì)分子,其編程后可以結(jié)合三種不同的類固醇。這一成果有可能更廣泛地應(yīng)用于醫(yī)學(xué)和其他領(lǐng)域。
主要研究人員之一、華盛頓大學(xué)生物化學(xué)博士后Christine E. Tinberg說(shuō):“這是朝著構(gòu)建出可用作生物傳感器或分子海綿的蛋白質(zhì)邁出的重要一步?!?SPAN lang=EN-US>
在9月4日《自然》(Nature)雜志上的論文中作者們?cè)敿?xì)描述了所采用的方法。來(lái)自亞利桑那州立大學(xué)的Giovanna Ghirlanda針對(duì)這篇Nature論文發(fā)表了一篇評(píng)論“Computational biology: A recipe for ligand binding proteins”。他寫到:“開發(fā)出這種方法來(lái)設(shè)計(jì)出帶有理想識(shí)別位點(diǎn)的蛋白質(zhì)可能具有革命性的意義。因?yàn)橹T如細(xì)胞串?dāng)_、基因產(chǎn)物生成和酶的運(yùn)作等細(xì)胞過(guò)程均依賴于分子的識(shí)別。
這一科學(xué)團(tuán)隊(duì)克服了從前在構(gòu)建精確蛋白質(zhì)-小分子接口方面未能解決的問(wèn)題。在早期的努力中,科學(xué)家們一直在致力解決計(jì)算機(jī)制圖與現(xiàn)實(shí)分子結(jié)構(gòu)之間存在不一致這一問(wèn)題。
在完成這項(xiàng)研究的過(guò)程中,研究人員了解了設(shè)計(jì)具有強(qiáng)吸引力的小分子結(jié)合蛋白的一般原理。他們的研究發(fā)現(xiàn)表明,構(gòu)建出一些滿足許多醫(yī)學(xué)、工業(yè)和環(huán)境應(yīng)用的結(jié)合蛋白是有可能是實(shí)現(xiàn)的。
例如,在醫(yī)療診斷中采用一種合理編程的蛋白質(zhì),或許可以檢測(cè)出一些只在諸如癌癥早期階段等某種特殊疾病狀態(tài)存在的生物分子?;蛟S最終還能制造出一些其他類型的蛋白質(zhì)分子用于治療藥物或毒品過(guò)量。
Tinberg解釋說(shuō),目前生成新型小分子結(jié)合蛋白的方法主要有免疫動(dòng)物生成對(duì)抗一種靶蛋白的抗體,或是在實(shí)驗(yàn)室中控制蛋白質(zhì)的演化增強(qiáng)它們對(duì)想得到的小分子的親和力?!皟煞N方法都不能完全控制與結(jié)合相關(guān)的相互作用?!?SPAN lang=EN-US>
在設(shè)計(jì)分子的過(guò)程中,該研究小組嘗試復(fù)制出了一個(gè)天然存在的蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)的特性??茖W(xué)家們還通過(guò)調(diào)節(jié)結(jié)合位點(diǎn)的構(gòu)象及定向?qū)Ρ匾牡鞍踪|(zhì)-分子相互作用進(jìn)行了編程。
研究人員采用一種叫做Rosetta的計(jì)算機(jī)工具制造出了能夠結(jié)合類固醇洋地黃毒苷(digoxigenin)的新蛋白。在用計(jì)算機(jī)生成多個(gè)洋地黃毒苷結(jié)合劑后,研究人員選擇了17個(gè)在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行合成。實(shí)驗(yàn)室測(cè)試使得研究人員將焦點(diǎn)放在他們命名為DIG10的蛋白質(zhì)上。進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn),如研究人員所預(yù)期的,這一蛋白質(zhì)的結(jié)合活性確實(shí)是由計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的接口所介導(dǎo)。
為了改良他們的總體設(shè)計(jì)方法,研究人員還采用了新一代深基因測(cè)序方法標(biāo)記出了每個(gè)氨基酸分子構(gòu)件對(duì)于結(jié)合適應(yīng)度的影響。利用這種方法,他們能夠發(fā)現(xiàn)不同的遺傳變異是如何影響設(shè)計(jì)蛋白結(jié)合能力的。這一結(jié)合適應(yīng)度圖譜使得研究人員能夠?qū)⒃O(shè)計(jì)蛋白的結(jié)合親和力提升到皮摩爾水平。
X射線晶體學(xué)顯示,兩個(gè)蛋白質(zhì)分子的實(shí)際結(jié)構(gòu)與計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)相互匹配達(dá)到了原子水平。因此,設(shè)計(jì)模型和實(shí)驗(yàn)室生成蛋白質(zhì)之間的錯(cuò)誤匹配不再是研究人員難以攻克的障礙。
研究人員表示,通過(guò)不斷改良方法以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到的反饋來(lái)看,計(jì)算機(jī)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)為制造出合成生物學(xué)小分子受體,毒性化合物的治療清除劑,以及用于診斷的強(qiáng)有力結(jié)合域提供了一種日益強(qiáng)大的方法。
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