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PNAS文章:分割人類基因組

日期:2013-09-05 09:36:02

準確闡明特定生物體內的突變率對于研究人員而言是一件極其困難的事情。在近期發表于《美國科學院院刊》(PNAS)雜志上的一項研究中,賓夕法尼亞州立大學的Kateryna Makova和同事們闡明了出現這種情況的原因。

 

以往的研究都是將焦點集中在突變率的區域性差異上,而Makova和研究小組則同時檢測了4種不同的突變類型,以前從未有人在單次分析中完成過這樣的工作。他們利用一種叫做秘密Markov模型(HMMs)的統計學技術側重分析了小插入和缺失、核苷酸置換和單核苷酸微衛星重復變異,搜索了具有相似突變率的鄰近基因組片段,將它們歸為一類,由此揭示了6個不同的遺傳差異區域:分別命名為“hot”、“del/sub-warm”、“ins-warm”、“cold auto”、“cold X”和 “microsatellite”。

 

論文的共同作者Francesca Chiaromonte 說:“HMMs鑒別的6個區域可以揭示整個基因組大部分的突變率差異。我們看到在接近染色體頂端端粒處有很多的hotwarm區域,而在染色體中段和X染色體上有一些cold區域。看起來唯一隨機的狀態就是microsatellite狀態。

 

這意味著在靠近染色體的兩端處突變發生更為迅速,而在中部突變率降低。更重要的是,研究人員發現一些突變事件相比于另一些變化更為迅速。研究小組還將這些突變類型與基因組特征中一長串的參數聯系起來。

 

Chiaromonte說:“我們嘗試將基因位置和功能標記與我們的狀態聯系起來,我們的研究發現極其有趣且有些出乎意外。我們發現基因、功能性標記和預測增強子、啟動子過多占據在hot區域和insertion-warm區域中。因此我們認為這些hot區域具有重要的功能,且突變迅速,好像這些功能性區域更快速突變具有某些優勢。”

 

該研究還對一直以來突變率評估其準確性存在爭議的原因提供了一種合理的解釋。通常譜系研究比系統發育研究的突變率要高。“我們發現譜系研究中我們的hot區域獲得了非常高的SNPs富集。這就解釋了它們會給出更高突變率的原因,”Chiaromonte說。兩類研究都是準確的,只是它們觀測的是基因組的不同部分。

 

這些研究發現的一個直接用途就是可以改善對疾病相關基因變異的篩查。現在的變異篩查會導致許多的假陽性結果。但如果科學家們知道一種特殊的變異發生在一個“hot”區域,相比于“cold”區域其由于較高的突變率導致假陽性的可能性就更高。

 

新方法還可用于鑒別定位在基因之外的功能區域從而更深入地了解基因組。目前,研究人員將焦點放在了物種間進化上更為保守的含有基因的區域,以鑒別功能性元件。通過計算整個基因組景觀中突變率差異,可以提高在非基因區域進行這類分析的精確度。

 


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