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Cell新文章解析細胞的記憶

日期:2013-08-19 13:11:17

我們身體內(nèi)的細胞通常每24小時分裂一次,生成一個完全相同的新的子細胞。稱作為轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合蛋白是維持細胞特性的必要條件。它們確保了子細胞具有與母細胞相同的功能,例如肌細胞可以收縮,胰腺細胞可以生成胰島素。然而,每次細胞分裂轉(zhuǎn)錄因子的特定結(jié)合模式都會被抹去,然后再在母細胞和子細胞中恢復(fù)。從前并不清楚這一過程是如何發(fā)揮作用的,現(xiàn)在Karolinska研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了環(huán)繞DNA的一些特殊蛋白質(zhì)環(huán)的重要性,以及它們作為細胞記憶發(fā)揮功能的機制。研究結(jié)果在線發(fā)表在815日的《細胞》(Cell)雜志上。

 

將人類細胞中的DNA翻譯為大量的蛋白質(zhì)是實現(xiàn)細胞功能的必要條件。蛋白質(zhì)何時、何處及如何表達是由調(diào)控DNA序列和結(jié)合在這些DNA序列上的轉(zhuǎn)錄因子所決定。每個細胞類型都可以根據(jù)它們的轉(zhuǎn)錄因子加以區(qū)分,在某些情況下,只需要改變一個或多個轉(zhuǎn)錄因子的表達,就可以直接將細胞從一種類型轉(zhuǎn)換為另一種類型。維持轉(zhuǎn)錄因子在基因組中的結(jié)合模式至關(guān)重要。在每次細胞分裂過程中,DNA上的轉(zhuǎn)錄因子都會被移除,它們必須在細胞分裂完成后又回到正確的位點。盡管多年來研究者們開展了熱烈的研究,卻一直沒有發(fā)現(xiàn)可以解釋實現(xiàn)這一過程的普遍機制。

 

“問題在于,細胞中有那么多的DNA,轉(zhuǎn)錄因子不太可能在適當?shù)臅r間框架內(nèi)找到回去的路。而現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)了一條可能的機制,可解釋這一細胞記憶是如何發(fā)揮作用,以及如何幫助細胞記住細胞分裂前的次序的,這一機制幫助轉(zhuǎn)錄因子找到了它們的正確位置,”研究小組負責人、Karolinska研究所和赫爾辛基大學(xué)教授Jussi Taipale說。

 

研究小組生成了目前單個細胞中最完整的轉(zhuǎn)錄因子圖譜。他們發(fā)現(xiàn)一種稱作為cohesin的大蛋白質(zhì)復(fù)合物環(huán)繞著細胞分裂時形成的兩條DNA鏈而定位,幾乎標記了DNA上所有轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點。就像繞在一條細繩上的環(huán)狀物一樣,Cohesin環(huán)繞著DNA鏈,復(fù)制DNA的蛋白質(zhì)復(fù)合物可以通過這一環(huán)狀物而不會使其發(fā)生移位。因為兩條新的DNA鏈被困在環(huán)中,只需一個cohesin就可以標記兩條DNA,由此幫助轉(zhuǎn)錄因子找到了它們在兩條DNA鏈上的原始結(jié)合位點。

 

“在我們確定這一結(jié)論前還需要開展更多的研究,但到目前為止所有的實驗都支持我們的模型,”Karolinska研究所助理教授Martin Enge說。

 

轉(zhuǎn)錄因子在包括癌癥及遺傳性疾病等許多疾病中都起著舉足輕重的作用。發(fā)現(xiàn)幾乎所有的調(diào)控DNA序列都結(jié)合cohesin,或許最終有可能對罹患癌癥或遺傳性疾病的患者產(chǎn)生更直接的影響??梢詫?SPAN lang=EN-US>Cohesin作為一種指示物,指明哪條DNA序列有可能包含有致病突變。

 

“當前我們分析了直接定位在基因中的DNA序列,這些序列構(gòu)成了大約3%的基因組。但研究證實大多數(shù)致癌的突變都定位在基因外面。由于基因組實在太大,我們還無法以一種可靠的方式來分析這些突變。通過分析結(jié)合cohesinDNA序列(約占基因組的1%),我們將能夠以此了解個體的突變,并且能夠更容易地開展研究確定新的有害突變,”Martin Enge說。

 

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