中科院JBC癌癥研究新發現
日期:2013-08-07 10:51:05
來自中科院昆明動物研究所的研究人員證實,在乳腺癌中KLF5(Kruppel-Like Factor 5 Transcription Factor)通過誘導mPGES1基因表達,促進了乳腺癌細胞增殖。相關研究論文發表在8月2日的《生物化學雜志》(JBC)上。
領導這一研究的是中科院昆明動物研究所的陳策實(Ceshi Chen)研究員,其從事腫瘤分子細胞生物學研究十多年,近年來研究主要集中在蛋白質泛素化修飾與乳腺癌。在國際重要學術刊物上發表SCI論文43篇。
KLF5屬于人類Sp1/KLF轉錄因子家族,其C末端區域包含有3個保守的C2H2型鋅指,高度表達于雌激素受體陰性(ER-negative)乳腺癌中。KLF5可通過誘導成纖維細胞生長因子結合蛋白1(FGF-BP)基因表達,激活ERK信號通路,穩定絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)來促進乳腺細胞增殖、生存和腫瘤形成。然而,目前尚不完全了解KLF5促進乳腺癌形成的機制。
KLF5作為一種轉錄因子,通過調控大量的下游靶基因如CyclinD1、p21、FGF-BP、Survivin等,促進了細胞增殖和生存。KLF5利用它的三個鋅指結構域,通過富含GC的DNA序列結合到這些基因的啟動子上。在以往的微陣列分析中,研究人員利用穩定表達KLF5的非雄激素依賴型前列腺癌TSU-Pr1細胞,揭示出包括mPGES1在內的大量基因是KLF5的潛在調控基因。其中,mPGES1尤其令人感興趣;它在介導前列腺素E2(PGE2)合成和細胞增殖中發揮了關鍵性的作用。越來越多的證據表明mPGEs1是一個有前景的癌癥治療靶點。
在這篇文章中,研究人員證實mPGES1是KLF5的一個直接下游靶基因。在多個乳腺癌細胞系中,KLF5過表達或是抑制均可改變mPGES1 mRNA和蛋白質的水平。他們證實TPA可以劑量及時間依賴性方式誘導KLF5和mPGES1的表達。誘導KLF5對于TPA誘導mPGES1表達至關重要。
此外,研究人員發現KLF5結合到了mPGES1基因的近端啟動子上,激活了它的轉錄。KLF5和mPGES1均可促進PGE2生成,調節下游基因p21、p27和Survivin表達,以及刺激細胞增殖。在MCF10A細胞中過表達mPGES1,可部分恢復KLF5抑制誘導的下游基因表達改變和生長阻滯。最后,他們證實mPGES1表達與ER/PR/HER2三陰性狀態呈正相關。
這些研究結果證實了mPGES1是KLF5的一個靶基因,從而為三陰性乳腺癌提供了一個新的生物學標記物以及一個有潛力的治療靶點。
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