Nature:細胞重編程與表觀遺傳記憶
日期:2013-08-05 09:20:16
再生醫(yī)學在為人們帶來巨大希望的同時也提出了極大的挑戰(zhàn)。來自Weill Cornell醫(yī)學院的一個研究人員小組獲得的一項新研究發(fā)現(xiàn),有潛力提高重編程細胞的安全性和性能,該研究工作發(fā)表在近期的《自然》(Nature)雜志上。
研究人員發(fā)現(xiàn),活化誘導胞嘧啶脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase,AID)有助于人類成體細胞轉變?yōu)?/SPAN>誘導多能干細胞(iPS細胞)。這些iPS細胞隨后能夠發(fā)育為治療修復組織和器官所需的所有細胞類型。
Weill Cornell醫(yī)學院外科細胞和發(fā)育生物學教授Todd Evans說,這一研究發(fā)現(xiàn)解決了關于利用AID重編程細胞的持續(xù)爭論。
“爭論點在于AID是否是生成iPS細胞的必要條件,我們發(fā)現(xiàn)盡管非絕對必要條件,該酶使得重編程非常的高效。事實上,我們計劃測試在沒有AID的條件下,是否甚至對重編程iPS細胞有利,”Evans博士說。
一個原因在于,AID可以引起導致癌癥的遺傳突變。眾所周知,AID是B細胞抗體多樣性的一個主要調控因子,為了生成各種類型的有益抗體,它常規(guī)導致了抗體基因突變。但有時候這一過程出錯,會引發(fā)B細胞淋巴瘤。Evans博士說:“這讓我們相信,如果能夠在沒有AID的情況下重編程細胞,有可能會降低潛在的突變風險,因而更安全。”
沒有AID,iPS細胞會記得它們曾經是什么
為了推動一種細胞,如成纖維細胞回復為iPS細胞,必須去除定義成體細胞的表觀遺傳“標記物”。 Evans 解釋說:“機體內所有的細胞都具有相同的基因,但在不同的組織中這些基因卻以不同方式被利用。如果一個未分化細胞變成心臟細胞,它便以某種方式鎖定在這種特殊的成體表型,并穩(wěn)定這種表型,記住它現(xiàn)在的身份。”
在激活其他細胞目標(例如變?yōu)楦渭毎┑哪承┗蛏戏胖眉谆鶊F,關閉這些基因是實現(xiàn)重編程的一種途徑。“我們已經知道這些標記物是如何放置到基因上的,但我們并不知道在推動一種成體細胞恢復至干細胞樣狀態(tài)的過程中關閉它們的機制,”Evans說。
Evans博士和同事們發(fā)現(xiàn),AID酶除去了這些表觀遺傳標記。
隨后他們構建了一種無法生成AID的小鼠,看看小鼠的成體成纖維細胞是否能夠回復為iPS細胞。“如果需要AID重編程這些細胞,你應該不能這樣做,或是無法做得很好。”
令人驚訝地是,他們發(fā)現(xiàn)起初細胞似乎比正常細胞想要更快地進行重編程,但大多數(shù)永遠無法回復至干細胞樣狀態(tài)。Evans 博士說:“它們最終失敗,后退分化為成纖維細胞。AID有效地移除了表觀遺傳記憶,為細胞轉變?yōu)槲捶只癄顟B(tài)鋪平了道路。”
但也有一些缺乏AID的小鼠成體成纖維細胞變成了iPS細胞。
研究人員說,盡管沒有AID重編程成體細胞效率非常的低,這種方法有可能可以提供除安全性提高之外另一種優(yōu)勢。
“它有可能讓表觀遺傳記憶得以保留。如果你想生成一種新的心臟細胞修復患者的心臟,以一種心臟細胞為起始,推動它成為一種iPS細胞,再用iPS細胞生成其他的心臟細胞,有可能比較好。如果這些細胞記住它們是心臟細胞,它們有可能會生成更好的心臟細胞。”