全基因組測序揭示肝癌相關基因突變
日期:2013-07-02 09:35:13
由亞洲癌癥研究組織(ACRG)、深圳華大基因研究院等多家單位合作完成的與肝細胞癌相關的基因突變研究成果于2013年6月20日在《基因組研究》(Genome Research)雜志上發表。這是繼2012年3月份在《自然-遺傳學》上發表的乙肝病毒整合機制研究之后,該研究團隊在肝癌研究中所取得的又一重大突破,為肝癌的分子診斷、治療及靶向藥物開發等奠定了重要的遺傳學基礎。
肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是目前最常見的一種肝癌,約占原發性肝癌的90%,我國更是該病的高發區之一。癌變本質上講是體細胞隨機積累起來的一些關鍵性基因組、轉錄組以及表觀遺傳變異所造成的。盡管當前已有眾多肝細胞癌相關的研究,但由于技術和樣本量的限制,依然沒有發現明確具有普遍意義的基因突變。新一代測序技術從全基因組水平上為肝細胞癌的研究提供了一條新途徑,能夠使科研人員更好地認識腫瘤生物學,從而為新藥研究及開發等奠定堅實的遺傳學基礎。
在本研究中,科研人員分別對88例肝細胞癌患者(其中81例HBV陽性和7例HBV陰性)的腫瘤組織和癌旁組織進行了全基因組測序。他們通過對全基因組范圍內的單堿基變異(SNV)、拷貝數變異(CNV)、插入缺失(Indel)、結構變異(SV)以及HBV整合位點進行檢測,發現了一系列與HBV介導的肝細胞癌發生、發展相關的基因突變及相關信號通路變化。他們并將這些突變與臨床癥狀相聯系進行了全面分析,為肝細胞癌的診斷、治療提供了新思路。
該研究發現WNT/β-catenin和JAK/STAT信號通路是肝細胞癌發生過程中的兩條關鍵性通路。在其他類型癌癥中,普遍存在的是EGFR、PI3K和MAPK信號通路的變化,而在肝細胞癌中所發現的WNT/β-catenin和JAK/STAT這兩條不同于其他的信號通路,可能是一些靶向治療方法在其他癌癥中能夠發揮作用,而在肝細胞癌中無法奏效的原因所在,這為日后的肝細胞癌靶向藥物的開發奠定了分子基礎。
此外,本研究還鑒定出一系列與肝細胞癌發生相關的基因,其中β-catenin基因是最易發生突變的致癌基因,TP53基因是最易發生的抑癌基因,同時,科研人員還對肝細胞癌的三種亞型進行了分子突變層面的歸類。該研究還發現一些普遍存在的活化驅動突變,比如JAK1基因活化突變,它可導致下游一系列信號的激活,從而引發肝細胞癌。該活化基因的發現,為肝細胞癌的治療提供了一條途徑。現在多用于白血病和風濕性關節炎的藥物Tasocitinib和Ruxolitinib等JAK1酶抑制劑可作為臨床藥物在肝細胞癌治療中具有潛在的價值。
華大基因該項目負責人鄭漢城表示:“肝癌在目前所有的抗癌治療中最為棘手。這項研究用全基因組測序鑒定出一系列肝細胞癌相關的基因和通路,有助于更好的理解腫瘤發生的分子機制,并為日后肝癌的分子診斷、治療提供了新思路。”
“我們采用全基因組測序技術鑒定出一系列肝細胞癌相關的基因和通路,有助于更好的理解腫瘤生物學和藥物靶標的發現”,默克公司信息與分析部主任Jame Hardwick博士表示,“ACRG組織的建立是為了通過研究更好的改善對亞洲人群體癌癥的認識。通過共同合作,我們取得了重大突破,希望這些突破能夠得以應用,以便在將來更好地對抗肝癌。”
香港大學肝膽胰手術部主任及講座教授Ronnie Poon博士指出:“作為臨床醫生,我們非常高興能看到本研究中所鑒定的幾個普遍且可操作的變異,包括像激活突變JAK1非常值得拿來對幾個現有抑制劑藥物進行肝癌治療的臨床前和臨床研究。”
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