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Your Good Partner in Biology Research

Cancer Cell:將癌細胞送上死路

日期:2013-06-24 09:50:06

晚期的腫瘤就是一個復雜的生態系統。盡管起源于一個細胞,隨著生長腫瘤不斷地演化,最終它包含有遺傳性狀和行為都存在顯著差異的幾個細胞亞群。這種細胞異質性使得晚期腫瘤難以治療。

 

在發表于620日《癌細胞》(Cancer Cell)雜志上的一篇研究論文中,由牛津大學Ludwig癌癥研究所Colin Goding教授和西班牙穆爾西亞大學的José Neptuno Rodriguez-López共同領導的一個國際科學家研究小組,描述了通過操控驅動這種異質性的一種機制,來治療晚期黑色素瘤的一個新策略。

 

他們的臨床前研究證實,采用一種新的類藥分子結合一種現有的化療藥物,這一策略對黑色素瘤具有高度特異性,可有效對抗耐受所有其他治療的腫瘤。

 

如果早期發現,黑色素瘤相對容易治療。但到晚期階段,它則成為了一種難對付的致命性癌癥。在大約10年前,患者在開始接受治療后僅能生存7個月。自那以后,諸如vemurafenib等,特異性地靶向對于黑色素瘤增殖和生存至關重要的信號蛋白的治療,延長了一些患者的壽命。但也只有一半的患者對這些靶向治療有反應,而在6-9個月內這些患者體內的癌癥也會開始抵抗靶向性治療。

 

為了繞過這樣的耐藥問題,研究人員開發了一種策略,實質上是迫使那些不進行細胞分裂、因而對化療不敏感的黑色素瘤細胞亞型,對一種厲害的靶向性藥物變得敏感。

 

為了開發他們的治療,科學家們首先對各種分子進行了篩查,以找到一種促進MITF表達的分子。高水平的MITF可以迫使黑色素瘤細胞增殖及表達一種稱作為絡氨酸酶的蛋白,后者促進了色素生成。科學家們發現當前用于治療自身免疫性疾病而其他一些癌癥的藥物:甲氨蝶呤(methotrexate)恰好具有這種效應。這一西班牙研究小組隨后合成了一種叫做TMECG的新型分子,只有當絡氨酸酶對TMECG進行化學修飾時,TMECG才會是致命的。在受到絡氨酸酶激活后,TMECG破壞了細胞分裂的蛋白質機器,由此毒害快速增殖的細胞。

 

穆爾西亞大學研究小組的負責人José Neptuno Rodriguez-López說:“這種治療的巧妙之處在于,TMECG只能在色素細胞中特異活化,而不能其他細胞中活化。因此,首先甲氨蝶呤使得黑色素瘤細胞對于TMECG敏感。然后,這一分子被絡氨酸酶加工并活化,形成一種活性化合物殺死快速分裂的細胞。更好之處在于,甲氨蝶呤隨后會對黑色素瘤進行二次打擊,通過一種非常特異的機制促使它們自殺。

 

研究人員發現,這種組合治療能夠有效地破壞培養物中,甚至是來自vemurafenib耐藥患者腫瘤和抵抗其他靶向性治療的黑色素瘤細胞。在一個小鼠模型中它還顯著地抑制了腫瘤,而在另一個小鼠模型中它減少了瘤轉移。

 

在小鼠體內,組合治療似乎沒有損傷其他的色素細胞,例如皮膚的健康細胞,或是虹膜或視網膜的細胞,有可能是因為這些細胞不發生快速的增殖。研究人員現正優化他們的新藥,以提高它的藥理作用,并找到合適的方法將它送至身體正確的位置。

 

牛津大學Ludwig癌癥研究所成員Colin Goding教授說:“想想你真正想從癌癥治療中得到什么。你想要一種治療能夠解決癌細胞異質性,消除癌細胞向侵襲性轉變的趨勢,對抵抗其他治療的細胞起作用,只靶向癌細胞而不影響其他的細胞。我認為我們已經給所有這些都打上了勾。”

 

加州大學洛杉磯分校醫學教授Antoni Ribas 博士說:“通過采用一種舊的化療藥物誘導黑素瘤細胞分化,Saez-Ayala和同事們利用了黑色素瘤分化才會高水平表達的蛋白,將他們設計的一種分子轉變為增殖黑色素瘤的致死物。基于他們的臨床前數據,我相信這種兩步方法有望用于治療黑色素瘤。”

 

不過,Goding指出,癌細胞非常容易突變,一些黑色素瘤細胞將不可避免地對這種新治療產生耐藥。因此他期望,除了證實這種策略對患者起作用,未來的研究要必須證實它能夠聯合其他的癌癥治療來克服這種耐藥。

 


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