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Cell子刊:選擇性剪切影響癌細胞代謝

日期:2013-06-04 09:19:45

Ludwig癌癥研究所的Paul S. Mischel教授領導研究團隊,發現單個基因突變會改變關鍵基因的剪切方式,影響腦癌細胞的代謝。該突變不僅能幫助腦癌細胞生存,還會使這些細胞長得更快,文章發表在Cell旗下的Cell Metabolism雜志上。

 

單個基因可以通過選擇性剪切,在切除或保留特定DNA片段的基礎上,編碼多種蛋白。在健康細胞中,選擇性剪切是受到嚴格調控的正常生理活動。研究人員在多形性膠質母細胞瘤GBM中,對EGFRvIII基因的突變進行了研究,發現該基因突變引發了異常的選擇性剪切事件。GBM是最常見也最具侵襲性的惡性腦瘤,在確診后如果不進行治療,患者的存活期只有不到五個月。即使采取標準的放療和化療措施,也只能將患者壽命延長至15個月左右。

 

研究人員發現,EGFRvIII突變引起的選擇性剪切事件,會擾亂細胞正常代謝的調控。“在癌癥中Warburg效應是一種常見的代謝紊亂,腫瘤細胞通過糖酵解能夠以更高的效率吸收葡萄糖,為細胞供給更多能量促使其快速生長。我們針對這一現象進行了分析。”Mischel說,他也是加州大學的病理學教授。

 

研究揭示了一系列復雜而引人注目的事件,EGFRvIII突變影響了一個剪切因子HNRNPA1的表達,該因子介導的選擇性剪切,生成了不同于正常形態的調控蛋白Max。研究人員將這種形式的Max蛋白稱為Delta Max

 

Max蛋白與MYC關系密切,而MYC會在癌癥中促進腫瘤生長和Warburg效應。“與Max的常規形態不同,”Mischel說,“Delta Max會增強c-MYC的活性,促進腫瘤細胞中的糖酵解過程。”換句話說,EGFRvIII突變及之后的選擇性剪切,給細胞代謝系統下達了命令,使其使用葡萄糖來幫助腫瘤快速生長。

 

研究人員強調,這一發現僅針對EGFRvIII突變和GBM,目前還無法確定其他癌基因是否也能夠以類似方式引發選擇性剪切。

 

Mischel認為,這項研究為人們帶來了兩個重要啟示。第一,強調了EGFRvIIIGBM發病機理中的核心作用,該基因突變對于改變腫瘤細胞的代謝途徑有關鍵性作用。第二,研究顯示癌基因能夠通過選擇性剪切調節細胞代謝,這將為藥物研發人員提供新的靶標,幫助他們在癌基因的基礎上開發出新型藥物。

 


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