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Nature聚焦蛋白質降解復合物

日期:2013-05-29 09:02:23

來自哈佛大學、科羅拉多大學等處的研究人員,利用透射電子顯微鏡(TEM)在細胞中負責蛋白質降解的蛋白酶體復合物進行了觀測,并分析了它的高分辨率3D結構。這項研究發表在近期的《自然》(Nature)雜志上。

 

我們的身體通過生成和降解蛋白質,控制許多的細胞過程來維持體內穩態。蛋白酶體復合物在需要進行調控之時充當垃圾處理系統,負責降解細胞蛋白質。蛋白酶體復合物突變可導致如癌癥、神經退行性疾病和自身免疫性疾病等疾病發生。 

 

當前,有一種名為Velcade抗癌藥物被用于降低蛋白酶體功能,治療多發性骨髓瘤。在過去的20多年里,科學家們一直致力于開展蛋白酶體復合物研究,以期開發出更有效,且副作用更小的抗癌藥物及治療。然而由于蛋白酶體復合物是由大約30個不同的蛋白質構成,其尺寸較大且結構復雜,通過分析其3D結構來了解蛋白酶體功能一直存在著許多的困難。

 

蛋白酶體是一種降解“與泛素共軛的基質”的蛋白復合物。“26S蛋白酶體”由一個核心顆粒(CP) 和由一個“底座”及一個“蓋子”形成的一個調控顆粒(RP)組成。由于Bio TEM技術只需要較少的樣本,且可以分析大尺寸的蛋白質復合物。在這篇文章中,研究小組用這一技術取代了常用的蛋白質晶體學技術。

 

他們將蛋白質樣品插入到Bio TEM之中,從各個不同的角度拍攝了數百張照片,然后利用高性能計算機分析了有關“底座–CP”復合物的組合體的結構和功能信息。結果表明,核心顆粒有7個口袋,而調控顆粒的6個尾部進入到了這些口袋中。當兩個顆粒結合到一起,賦予了蛋白酶體處理細胞內不必要蛋白質的能力。

 

韓國科學技術院(KAIST)生物醫學科學與工程系的Ho-Min Kim教授說:“確定蛋白酶體復合物的裝配過程和3D結構,將增進我們對于細胞蛋白質降解過程的認識,這一知識將有助于推動新藥研發。利用Bio TEM,可使得研究人員能夠對采用蛋白質結晶學難以處理的大蛋白質復合物,進行觀測和高分辨率蛋白質結構分析。如果能夠將蛋白質晶體學和Bio TEM相互互補,將為未來的蛋白質復雜3D結構分析帶來極大的協同效應。”

 


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