長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們都致力于開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥相關(guān)蛋白KRAS的藥物，但卻一直沒(méi)有取得成功。一種靶向該癌蛋白細(xì)胞定位的新策略重新點(diǎn)燃了失去的熱情。

人類(lèi)的RAS基因因兩個(gè)原因背負(fù)著沉重的惡名。首先，它們構(gòu)成了人類(lèi)癌癥中最頻繁突變的癌基因家族，每3個(gè)癌癥病例就有一個(gè)有RAS突變。其次，盡管付諸了30多年的努力，卻還沒(méi)有任何有效的RAS癌蛋白抑制劑進(jìn)入臨床。

在最新一期（5月22日）的《自然》（Nature）雜志上，馬克斯-普朗克分子生理學(xué)研究所的研究人員發(fā)表了一項(xiàng)令人興奮的研究成果，他們報(bào)告稱(chēng)鑒別了一種可干擾KRAS定位到細(xì)胞質(zhì)膜的小分子抑制劑，并確定了其特征。KRAS是在人類(lèi)癌癥中最常突變的一種RNA亞型。

在細(xì)胞質(zhì)中合成后，RAS蛋白最初是沒(méi)有活性的。它們隨后經(jīng)歷一系列快速的翻譯后修飾，這確保了它們能夠與質(zhì)膜結(jié)合，在質(zhì)膜上RAS蛋白發(fā)揮它們的正常及癌癥相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。由此，大部分抗RAS藥物發(fā)現(xiàn)工作都主要是采用間接的方法，或是阻斷促進(jìn)RAS與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白的活性，或是阻斷其下游信號(hào)通路元件。

通過(guò)法尼基轉(zhuǎn)移酶（farnesyltransferase）催化添加15-碳法尼基脂質(zhì)尾部，是一種重要的RAS翻譯后修飾。這種修飾促使RAS與質(zhì)膜結(jié)合，對(duì)于RAS適當(dāng)定位與活性至關(guān)重要，這促使了科學(xué)家們?cè)谏鲜兰o(jì)90年代集中精力，努力開(kāi)發(fā)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（FTIs）。

盡管在臨床前研究中取得了有前景的結(jié)果，然而FTIs臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果卻令人感到失望。該抑制劑可以阻斷HRAS亞型與質(zhì)膜結(jié)合，但在KRAS（以及NRAS）突變癌癥中卻缺乏抗腫瘤活性。KRAS仍然能夠通過(guò)法尼基轉(zhuǎn)移酶相關(guān)酶geranylgeranyltransferase-I的意料之外的一種補(bǔ)償活性，與質(zhì)膜結(jié)合。這一令人沮喪的結(jié)果大大挫傷了人們對(duì)于靶向RAS，尤其是靶向質(zhì)膜結(jié)合，治療癌癥的興趣。轉(zhuǎn)而將努力主要集中放在了RAF–MEK–ERK和RAS下游PI3K-AKT信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)上。

在這篇Nature文章中，馬克斯-普朗克分子生理學(xué)研究所的研究人員描述了一種破壞KRAS質(zhì)膜結(jié)合的新策略。作者們鑒別了一種PDEδ小分子抑制劑，并確定了它的特征。PDEδ是一種可以結(jié)合并調(diào)控RAS和RAS相關(guān)蛋白定向至膜區(qū)室（membrane compartment）的蛋白。特別的是，PDEδ包含有一個(gè)深疏水口袋，能夠結(jié)合法尼?；鞍椎闹|(zhì)部分，尤其是RAS。

一項(xiàng)早前的研究發(fā)現(xiàn)抑制PDEδ水平，可以破壞RAS與質(zhì)膜結(jié)合，損害RAS突變癌細(xì)胞生長(zhǎng)。這一研究發(fā)現(xiàn)促使馬克斯-普朗克分子生理學(xué)研究所的研究人員借助于高通量篩選，來(lái)鑒別能夠阻斷PDEδ與KRAS結(jié)合的小分子。在鑒別了數(shù)個(gè)篩選分子之后，他們采用一種基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略，開(kāi)發(fā)出了最有前景的化合物，將之命名為deltarasin。

研究人員采用熒光顯微鏡實(shí)驗(yàn)證實(shí)，deltarasin能夠阻斷活細(xì)胞中的PDEδ–KRAS互作。在添加5微克PDEδ–KRAS到人類(lèi)KRAS突變胰腺癌細(xì)胞系中之后，PDEδ不再將KRAS分配到質(zhì)膜。Deltarasin還損害了這些胰腺癌細(xì)胞系的增殖能力。并且，大大抑制了KRAS依賴(lài)性信號(hào)事件，例如ERK1和ERK2蛋白磷酸化。當(dāng)作者們?cè)谝认賹?dǎo)管癌小鼠模型中中評(píng)估deltarasin的效力時(shí)，他們觀察到腫瘤生長(zhǎng)呈劑量依賴(lài)性抑制。

近期，科學(xué)家們重新表現(xiàn)出對(duì)靶向RAS的研究興趣。一些癌癥基因組研究再度確證了KRAS突變是幾種癌癥，包括胰腺癌、肺癌和大腸癌中的主要致癌性異常機(jī)制。然而，利用抗癌藥物來(lái)阻斷突變KRAS功能仍然是一個(gè)艱巨的任務(wù)，它需要研究人員去發(fā)現(xiàn)新的策略。新研究發(fā)現(xiàn)證實(shí)，通過(guò)藥理破壞PDEδ促進(jìn)KRAS結(jié)合質(zhì)膜的能力，可以損傷KRAS突變胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，為我們提供了一個(gè)誘人的創(chuàng)新性治療方法。