PNAS:GPCR孤兒受體找到“親人”
日期:2013-05-23 10:00:20
人類基因組中存在一些被稱為“孤兒受體”(orphan receptors)的蛋白,從它們與其他蛋白的序列相似性來看,這些蛋白應該能結合并應答激素或化學物質,但人們至今還未發現其生理性配體。
Emory大學的研究人員為大腦中的一對GPCR孤兒受體找到了配體,這一發現有望幫助人們治療相關的神經系統疾病。文章提前發表在美國國家科學院院刊PNAS的網站上。
GPCR涉及了視覺、嗅覺、以及腦細胞對激素和神經遞質的應答,是許多藥物的靶標。目前,與G蛋白偶聯受體相似的GPCR孤兒受體大約有一百種,GPR37就是其中之一。
GPR37與遺傳型帕金森病有關,因而吸引了不少研究者的注意。帕金森病患者體內產多巴胺的神經元會發生退化,而GPR37在這類細胞中含量豐富。不過,人們此前并不知道與GPR37相互作用的配體。“我們推測GPR37應該具有重要的功能,”文章的資深作者,Emory大學醫學院的Randy Hall教授說。
Hall與研究生Rebecca Meyer開發了一個標記系統,以此展現產GPR37的細胞與配體的相互作用。“通常,當GPCR遇到配體時,細胞會將其從表面移除,”Meyer說。“我們通過標記,使位于細胞表面的GPR37呈紅色,而進入細胞內的GPR37呈綠色。”
研究人員對多種神經肽進行了篩選,發現prosaptide啟動了GPR37和GPR37L1的內吞,并且能與兩個受體結合,從而激活相關信號。Prosaptide是鞘脂激活蛋白原prosaposin的活性片段。研究人員隨后純化了全長的鞘脂激活蛋白原,發現該蛋白也能激活GPR37和GPR37L1的信號傳導。
鞘脂激活蛋白原發現于上世紀九十年代,是一種腦細胞的生長因子,能夠幫助腦細胞應對壓力。此前人們只知道鞘脂激活蛋白原能夠通過GPCR刺激細胞,但并不了解其作用受體。研究顯示,通過siRNA下調GPR37或GPR37L1,會抵消鞘脂激活蛋白原的保護作用。
動物模型顯示,鞘脂激活蛋白原對中風、帕金森病和神經性痛等疾病,有潛在的治療作用。此前,人們對其活性片段prosaptide進行了臨床研究,發現該片段會被機體很快分解。現在,Hall的實驗室正計劃尋找能同樣激活GPR37的其他化合物。如果能夠找到比prosaptide更穩定的化合物,就有望將其開發成為新的治療藥物。
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