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Science:讓癌基因停止代謝

日期:2013-05-07 08:57:49

許多人體所患上的癌癥,尤其是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和急性髓細(xì)胞性靶細(xì)胞AML都會出現(xiàn)IDH1 IDH2基因的突變,這是兩種能編碼代謝酶:異檸檬酸脫氫酶的重要基因。近期的研究發(fā)現(xiàn)通過設(shè)計(jì)能抑制這兩種酶基因的變異的小分子,可分別減緩白血病和腦腫瘤細(xì)胞的生長。相關(guān)研究成果公布在Science雜志上。

 

異檸檬酸脫氫酶IDH是一種與細(xì)胞代謝相關(guān)的酶,其在細(xì)胞中的正常作用是促使異檸檬酸與α-酮戊二酸相互轉(zhuǎn)化,最終調(diào)控組蛋白和DNA突變。然而當(dāng)編碼這種酶的基因發(fā)生突變后,就會導(dǎo)致IDH將α-酮戊二酸轉(zhuǎn)變成了一種稱作r-2-hydroxyglutarate的不同尋常的代謝產(chǎn)物。研究表明,這種代謝產(chǎn)物能產(chǎn)生競爭,由此降低了α-酮戊二酸依賴性酶的活性,導(dǎo)致染色質(zhì)高度甲基化。這種超甲基化被認(rèn)為干擾了正常的細(xì)胞分化,導(dǎo)致未成熟細(xì)胞增殖,而引發(fā)癌癥。

 

一組研究人員首先發(fā)現(xiàn)一種被稱為AGI-6780的小分子,它能抑制變異形式的IDH2基因。研究人員發(fā)現(xiàn)這種分子與IDH2的變異復(fù)合的一種晶體結(jié)構(gòu)并在實(shí)驗(yàn)室中證明了它可抑制人類白血病細(xì)胞的生長。

 

研究人員利用AGI-6780治療攜帶IDH2突變體的白血病細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中的成熟標(biāo)記物表達(dá)增高。這證實(shí)了這類藥物具有靶向IDH突變的治療用途。

 

另外一組研究人員則報(bào)告了另外一種被稱作AGI-5198的小分子抑制劑,它能抑制IDH1的活性并在實(shí)驗(yàn)室中減緩人類腦腫瘤細(xì)胞的生長以及在活體小鼠中減緩其腦腫瘤細(xì)胞的生長。

 

研究人員指出,這兩種分子能夠抑制攜帶最常見IDH1IDH2突變體的細(xì)胞生成α-酮戊二酸。兩種分子都只特異性針對特定突變亞型產(chǎn)生抑制活性,它們既不會抑制野生型酶,也不抑制其他的突變形式。

 

這些研究表明IDH1 IDH2的變異作為標(biāo)靶并誘使癌性細(xì)胞分化可能是一種有希望的治療途徑。

 

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