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Nature:G蛋白偶聯受體的結構保守性

日期:2013-05-03 08:54:55

SMO受體smoothened receptor)是hedgehog信號通路中的關鍵信號傳導子,屬于FG蛋白偶聯受體。SMO受體負責維系胚胎的正常發育,該蛋白的異常與癌癥有關。

 

Scripps研究所TSRI的科學家們,解析了人類SMO受體結合小分子拮抗劑時的跨膜區域,獲得了高分辨率的晶體結構。他們發現,SMO受體具有結構保守性structural conservation)。結構保守性是指分子的序列不同,但結構保持一致的現象。這項研究發表在本周的Nature雜志上。

 

G蛋白偶聯受體是藥物研發的重要靶標,這項研究顯示,GPCR家族可能屬于一個更大的跨膜蛋白群體。“我們可能需要修改對GPCR家族的分類,”文章的資深作者,TSRI教授Raymond Stevens說。“將類似蛋白歸于7-跨膜受體,能夠在結構和功能上,更好的反映GPCR家族成員的屬性。”

 

不同的基因,同樣的結構

 

在這項研究中,TSRI團隊獲得了SMO受體的高分辨率結構,這是首次發表的非AGPCR結構(AGPCR也被稱為視紫紅質樣GPCR)。研究顯示,SMO受體的分子結構與傳統AGPCR幾乎一模一樣,盡管它們之間幾乎不存在序列相似性。

 

一般而言,蛋白序列的差異較大,那么它們的結構也不會相同,文章的第一作者TSRI Chong Wang說。“這兩類受體差異很大,序列一致性還不到10%,但它們都具有相同的七次跨膜螺旋。”

 

藥物設計的潛在靶標

 

SMO受體是藥物設計的潛在靶標,它對于哺乳動物發育早期的正確生長很重要。如果SMO受體的活性存在缺陷,動物就會在子宮內出現嚴重的畸形。1957年人們發現,如果羊食用了含環巴胺cyclopamine的植物,其后代會出現獨眼畸形。2000年,斯坦福大學的研究者Philip BeachyMatthew ScottNature上發表文章指出,環巴胺抑制的是SMO受體。

 

成年后機體對SMO受體的需求減少,該蛋白的活性減弱。而SMO受體的異常活性,會促進癌癥發展和腫瘤生長。SMO受體的抑制劑,可以被用來削弱一種常見的皮膚癌,基底細胞癌。

 

“人類SMO受體與化合物結合時的結構,將幫助我們了解該受體在癌癥和正常胚胎發育中的作用,”NIHJean Chin博士說。“此外,將SMO受體與傳統GPCR的結構加以比較,可以為人們提供更多有價值的信息。”SMO受體的晶體結構,可以幫助研究者們開發新分子,來治療癌癥和其他疾病。

   


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