Nature Genetics揭示腦瘤致病基因
日期:2013-04-16 09:21:54
來自St. Jude兒童研究醫院的研究人員在新研究中鑒別出了一種兒童腦瘤亞型一半以上患者的致病性突變。他們還發現了一些證據,證實這些腫瘤對已經在研發中的一些藥物敏感。研究結果發表在4月14日的《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上。
這項研究將焦點放在了一種稱作低級別膠質瘤(Low-Grade Glioma,LGG)的腦瘤類型上。在美國每年大約有700名兒童罹患這種緩慢生長的腫瘤,是最常見的兒童腦脊髓腫瘤?;颊叩哪[瘤無法通過手術切除,由于疾病和持續性治療導致的并發癥,疾病的長期結局不良。
散發性LGG是LGG的一種亞型,由于腫瘤細胞侵襲健康大腦,其無法通過手術治愈。利用全基因組測序,研究人員發現兩個基因的遺傳改變幾乎獨特地存在于散發性LGG中,它們占據了本研究中53%的散發性LGG。研究人員還證實其中一個從前并未發現與腦瘤相關的突變,當導入到小鼠神經膠質細胞中時會引起腫瘤。
研究的通訊作者、St. Jude兒童研究醫院病理科David Ellison博士說:“這種亞型的低級別膠質瘤是一種嚴重的慢性疾病,在此研究之前我們對于它的遺傳改變幾乎一無所知?!?/SPAN>
論文的共同作者、華盛頓大學醫學院基因組研究所主任Richard K. Wilson博士說:“我們驚訝地發現其中許多的腫瘤可以追溯至一個遺傳變異。揭示了低級別膠質瘤形成的一條重要信號通路,從而為我們尋找更好的治療提供了新的可供探討的線索。”
該研究從38名患有各種亞型LGG和低級別膠質神經元腫瘤(low-grade glioneuronal tumors ,LGGNTs)的兒童和成人處取得39對腫瘤和正常組織樣本,對它們進行了全基因組測序。盡管許多腫瘤都是由多種遺傳異常所引起,研究人員發現本研究中的39個腫瘤其中62%的起源于一個遺傳變異。
此前的研究曾將LGGs與MAPK/ERK信號通路的異常激活聯系到一起。這一信號通路參與調控了細胞分裂和其他通常在癌癥中遭受破壞的過程。然而直到現在,對于某些類型LGG和LGGNT,參與驅動這一信號通路的遺傳變異仍然未知。
這項研究將MAPK/ERK信號通路激活與FGFR1基因一個重要區段發生復制關聯到一起,這是研究人員第一次在腦瘤中發現這一現象。這一重要的區段是FGFR1基因上的酪氨酸激酶結構域。它是包括MAPK/ERK信號通路在內的幾個細胞信號通路的一個on-off開關。研究人員還證實,設計沿著改變的信號通路阻斷活性的實驗性藥物,可在FGFR1酪氨酸激酶結構域發生復制的細胞中起作用?!斑@一研究發現為無法手術切除腫瘤的患者,提供了一個潛在的靶向性治療機遇,”Ellison說。
研究人員還證實,FGFR1觸發缺失腫瘤抑制基因Trp53的小鼠中的神經膠質細胞形成了一種侵襲性的腦瘤。
全基因組測序發現散發LGGs中存在從前未知的MYB和MYBL1基因重排。這些新發現的變異也與MAPK/ERK信號通路開啟有關。
研究人員還對另一組100個LGGs 和 LGGNTs樣本進行了相同的FGFR1、MYB 和 MYBL1突變檢測??傮w上,25%的散發性LGGs中有MYB改變,24%的有FGFR1改變。研究人員還發現了許多其他的僅存在于少數腫瘤中的突變。這些受累基因包括BRAF、RAF1、H3F3A, ATRX、 EP300、WHSC1和CHD2。
Ellison說:“我們現在闡明了導致90%以上的低級別膠質瘤的遺傳錯誤。發現FGFR1和MYB在兒童散發性LGG中發揮重要的作用,也有助于區分該疾病的散發性和成人形式。”
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