腫瘤壞死因子通常情況下是機體生成的一種抗感染物質，但如果其水平過高實際上可以提高對于結核病（tuberculosis ，TB）的易感性。來自華盛頓大學的結核病研究人員在本周《細胞》（Cell）雜志上的一篇論文中，解開了這道難題。

他們的結果揭示了這一最初的病變細胞破壞者是如何充當了TB病菌的殺手的。后來發(fā)生了相反的情況：太多的腫瘤壞死因子促進了TB病原體在體內繁殖。

除弄清楚了這一功能改變背后的一些原因，科學家們還了解到，某些已有的用于其他疾病的藥物組合，可以抑制抗TB效應轉變?yōu)榇?/SPAN>TB效應。

作者們指出，本研究中揭示的藥物組合“有潛力將一些過敏性病例恢復為超級耐受。”

這些研究是在結核病斑馬魚模型中完成。由于斑馬魚的胚胎和幼魚是透明的。研究人員可以透過它們的皮膚觀察器官、組織和細胞，以及某些感染的內部表象。

華盛頓大學微生物學系的Francisco Jose Roca Soler，和微生物學、醫(yī)學及免疫學教授Lalita Ramakrishnan解釋說，TB通常被視作是一種免疫失敗性疾病。然而，最近來自他們實驗室和其他實驗室在斑馬魚和人類中的研究表明，它也可能是由于防御性炎癥性反應過強所致。

Roca和 Ramakrishnan指出：“盡管腫瘤壞死因子是對抗結核的一種重要宿主防御。這一因子過量也與斑馬魚和人體中疾病的形成有關。”

斑馬魚基因組中某一特定位置的變異會導致生成過多或過少的腫瘤壞死因子，這取決于變異的類型。在任何一種情況下，缺陷或過剩，斑馬魚都容易發(fā)生結核病。

在這兩種情況下，巨噬細胞都試圖通過吞噬TB病原體、細胞死亡和爆裂來清除病原體。它們就像是真空吸塵器袋子漏出了贓物。

當TB細菌逃避這些清道夫細胞的控制，“它們就在細胞外環(huán)境中旺盛地生長，”Roca和 Ramakrishnan說。

研究人員需要弄清楚腫瘤壞死因子過高或過低導致的TB易感性之間的差異，因為這一差異對于決定治療至關重要。以往的研究顯示，只有能啟動一種促炎癥性反應的患者才能從類固醇治療中獲益。類固醇可以提高弱炎癥性反應的TB患者的死亡機會。

在當前的研究中，Roca和 Ramakrishnan闡明了過多的腫瘤壞死因子最初促進巨噬細胞追逐TB細菌，以及隨后轉向、迫使辛勤勞動的巨噬細胞死亡，釋放其囚徒的分子信號。

他們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的殺菌活性和死亡，都是由于巨噬細胞內線粒體生成活性氧簇上調所致。線粒體是活細胞的能量生成動力工廠。

感染巨噬細胞內的腫瘤壞死因子誘導了線粒體產生活性氧簇。這些化學物質導致了氧化應激性的細胞損傷。

在早期，活性氧簇可能是有益的。最初它們的存在促進了巨噬細胞破壞病原體。隨著它們的累積，它們促進了自我傷害。

突然，巨噬細胞被編程發(fā)生自毀。活性氧簇通過調節(jié)cyclophilin D信號通路，為線粒體破壞創(chuàng)造條件，來執(zhí)行死刑。

活性氧簇還在酸性鞘磷脂酶介導的神經酰胺生成中發(fā)揮作用。神經酰胺存在于細胞膜中。在它眾多的角色中，其中一個作用就是調節(jié)細胞死亡信號。

研究人員還將高腫瘤壞死因子狀態(tài)轉變?yōu)榱四褪芙Y核狀態(tài)。他們通過在以往敏感的斑馬魚中遺傳阻斷cyclophilin D和酸性鞘磷脂酶，做到了這一點。

同樣地，他們發(fā)現(xiàn)將一種cyclophilin D抑制性藥物阿拉泊韋（alisporivir），與一種失活酸性鞘磷脂酶的抗抑郁藥物地昔帕明（desipramine）聯(lián)合使用，也可以逆轉腫瘤壞死因子過量的斑馬魚對TB的易感性。

基本上，實驗表明阻止TB感染巨噬細胞中的細胞死亡，可以延長它們攻擊TB病原體的能力。

一只更長命的巨噬細胞軍隊，其中裝滿了殺微生物活性氧簇，將能夠破壞細胞內的TB病原體，使得宿主高度抵抗結核。

因為過量的腫瘤壞死因子與類風濕性關節(jié)炎、強制性脊柱炎、結節(jié)病和克羅恩病等幾種炎癥性疾病有關。作者們指出，“這些研究發(fā)現(xiàn)對于了解除結核之外的其他疾病或許也是有用的。”