一個多機構(gòu)研究小組近期發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)退行性疾病的新候選疾病蛋白。來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和生物物理學(xué)副教授James Shorter博士，St. Jude兒童研究醫(yī)院的Paul Taylor博士，以及同事們在《自然》（Nature）雜志上發(fā)表文章稱，發(fā)現(xiàn)兩個RNA結(jié)合蛋白的朊病毒（prion）樣片段發(fā)生突變與一種稱作多系統(tǒng)蛋白病（multisystem proteinopathy）的罕見遺傳性退行性疾病有關(guān)。這一疾病是家族型肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的一種病例，可累及肌肉、大腦、運動神經(jīng)元和骨骼。

“這項研究利用了多種科學(xué)方法，為我們提供了強有力的證據(jù)證實，與RNA代謝有關(guān)的一些蛋白質(zhì)聚合有可能導(dǎo)致了ALS和相關(guān)疾病，”美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所(NINDS)項目主任Amelie Gubitz博士說。

ALS又稱Lou Gehrig病，俗稱“漸凍人”，是一種普遍致命的神經(jīng)退行性疾病。從前的研究發(fā)現(xiàn)，兩個相關(guān)RNA結(jié)合蛋白，TDP-43和FUS突變會引起某些形式的ALS。研究人員懷疑還有更多的蛋白引起了其他形式的ALS。

包括FUS和TDP-43在內(nèi)，人體有超過200種RNA結(jié)合蛋白，這增加了其他RNA結(jié)合蛋白推動ALS病理學(xué)的可能性。研究人員設(shè)計出以蛋白質(zhì)序列為基礎(chǔ)的計算機算法來鑒別酵母朊病毒，預(yù)測出人類大約有250種蛋白具有特征性的朊病毒樣片段，其中包括一些與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的RNA結(jié)合蛋白。這些朊病毒樣片段是某些蛋白質(zhì)復(fù)合物組裝的必要條件。但目前還不清楚人類朊病毒樣片段與疾病之間的相互影響。

利用酵母作為模式生物，共同作者Aaron Gitler對200多個候選人類RNA結(jié)合蛋白中的133個進行了調(diào)查，預(yù)測了新的ALS疾病基因。他們進一步挑出10個具有朊病毒樣片段的候選蛋白，并選擇了兩個候選蛋白TAF15和EWSR1開展深入研究。TAF15和EWSR1均能在試管中聚集，且在酵母中是有毒的。

值得注意的是，他們發(fā)現(xiàn)在ALS患者中存在的TAF15和EWSR1突變，并沒有在健康個體中出現(xiàn)。基于這些研究發(fā)現(xiàn)，他們提出帶有朊病毒樣片段的RNA結(jié)合蛋白有可能廣泛推動了ALS和相關(guān)腦疾病病理。

確定十大RNA結(jié)合蛋白的特征

Taylor、Gitler、Shorter及其他人繼續(xù)確定了具有朊病毒樣片段的十大（top-ten）人類RNA結(jié)合蛋白的特征。這篇Nature文章描述了十個候選蛋白其中兩個蛋白，hnRNPA1和hnRNPA2B1，發(fā)生了突變引起了家族型ALS。在兩個罹患一種極其罕見遺傳性退行性疾病的家族，以及一名家族性ALS患者中發(fā)現(xiàn)了hnRNPA1和hnRNPA2B1的突變。

這兩個蛋白質(zhì)的突變定位在朊蛋白樣片段內(nèi)，與蛋白質(zhì)“粘性”區(qū)域相重合，使得這些區(qū)域更容易配裝成自組裝纖維。這些蛋白質(zhì)的正常形式顯示一種組裝成纖維的天然傾向，疾病突變使之加劇。

“突變加速了纖維形成，招募正常的蛋白來形成更多的纖維，”論文的第一作者、Perelman醫(yī)學(xué)院Emily Scarborough說。這種失調(diào)的組裝有可能促成了疾病發(fā)生。事實上，這些疾病突變也促進了蛋白質(zhì)過度聚合形成細胞內(nèi)的應(yīng)激顆粒(stress granules)，以及在人類神經(jīng)推進型疾病動物模型的細胞中形成團塊。

“在環(huán)境壓力或其他調(diào)控蛋白質(zhì)組裝的因子自發(fā)啟動不受調(diào)控的纖維形成后，神經(jīng)退行性疾病有可能隨之發(fā)生，”Scarborough說。

“這篇論文為我們提供了一個極好的例子，了解潛在的純蛋白生物化學(xué)可以幫助解釋遺傳突變是如何導(dǎo)致病理和疾病的，”Shorter說。

 “這些研究發(fā)現(xiàn)還證實了一個強有力的預(yù)測：致病突變使得朊病毒樣片段‘更粘’，更容易凝結(jié)成塊，”論文的共同第一作者Zamia Diaz說。

與蛋白質(zhì)朊病毒樣區(qū)域形成纖維相關(guān)的疾病，往往表現(xiàn)出“擴散”病狀，細胞變性通過包涵體以大腦一個中心位點為起始，擴散至鄰近組織。盡管新研究并未直接解析這一點，研究結(jié)果表明自構(gòu)模板（self-templating）蛋白在細胞之間傳播，可能有助于病理擴散，這是這些疾病的特征。

“必須考慮將帶有朊蛋白樣結(jié)構(gòu)域的相關(guān)蛋白作為候選者，它們或許在肌肉、大腦、運動神經(jīng)元和骨骼中啟動并傳播了相似的病理，”Shorter說。