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Nature:破解遺傳性缺失之謎

日期:2013-02-27 09:03:27

盡管無(wú)數(shù)科研人員在經(jīng)年累月地進(jìn)行研究,但人們還是未能找到許多人類疾病和特征背后的遺傳因素,例如身高等家族特征和二型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。這一現(xiàn)象被稱為“遺傳性缺失”(missing heritability)。

 

然而,普林斯頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn),至少對(duì)于酵母來(lái)說(shuō)“遺傳性缺失”可能并不存在,文章發(fā)表在Nature雜志上,第一作者是普林斯頓的研究生Joshua Bloom。他們將酵母作為研究遺傳性缺失的模型,并由此提出人類中的遺傳性缺失現(xiàn)象可能只是受到研究工具的限制,用對(duì)了研究方法就可以避免這個(gè)問(wèn)題。

 

“我們不認(rèn)為這其中存在著根本性的障礙,”普林斯頓大學(xué)基因組學(xué)教授Leonid Kruglyak說(shuō)。“相反,只要使用正確的方法,我們就能夠在人類中檢測(cè)到上述遺傳性。”

 

父母遺傳給后代的基因,不僅決定了后代的眼睛顏色也決定了他的患病風(fēng)險(xiǎn)。舉例來(lái)說(shuō),人類基因組中許多位點(diǎn)的DNA突變都對(duì)身高有所影響。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了約180個(gè)與身高相關(guān)的突變位點(diǎn),這些突變共同影響著人的高矮程度。不過(guò),這些突變的影響只占身高遺傳性的13%

 

對(duì)于二型糖尿病來(lái)說(shuō)也是如此:人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了約40個(gè)與患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)的突變位點(diǎn),但這些影響只占總體遺傳性的10%。揭開二型糖尿病、Crohn病和精神分裂癥中遺傳性缺失的奧秘,將有助于及時(shí)采取相應(yīng)的預(yù)防和治療措施。

 

在這項(xiàng)新研究中,研究人員通過(guò)測(cè)序檢測(cè)了酵母的DNA突變,并將這些突變與親本遺傳下來(lái)的特性進(jìn)行比對(duì)。研究顯示,酵母中的DNA突變幾乎代表了所有的遺傳特性,說(shuō)明酵母中基本不存在遺傳性缺失現(xiàn)象。

 

研究人員采用了兩種酵母,一個(gè)是實(shí)驗(yàn)室常用酵母,一個(gè)是釀酒酵母。酵母通常進(jìn)行無(wú)性繁殖,但在特定條件下當(dāng)食物匱乏時(shí),酵母也可以通過(guò)交配產(chǎn)生后代,此時(shí)兩個(gè)親本分別將一半遺傳物質(zhì)傳給后代。

 

研究人員先測(cè)序了兩個(gè)酵母親本的基因組,然后對(duì)其1008個(gè)后代進(jìn)行了DNA突變檢測(cè)。酵母親本遺傳給后代的是,在各種條件下的生存能力。因此,研究人員測(cè)試了酵母親本和后代在多種環(huán)境下的生存能力,包括不同溫度、酸性、養(yǎng)分、抗生素、金屬化合物和咖啡因等藥物。他們?cè)诖嘶A(chǔ)上分析DNA突變遺傳與酵母生長(zhǎng)能力的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)這些DNA突變幾乎決定了后代的所有適應(yīng)性。

 

盡管研究在酵母中獲得了成功,但尋找人類中缺失的遺傳性更為復(fù)雜,Kruglyak說(shuō)。全基因組關(guān)聯(lián)分析GWAS是目前研究疾病相關(guān)DNA突變的主要手段,這一技術(shù)難以檢測(cè)基因間相互作用和環(huán)境因素(如營(yíng)養(yǎng)),但這些因素都可能對(duì)遺傳性產(chǎn)生影響。此外,一些影響大的罕見基因也可能在GWAS研究中被忽略。

 

研究人員向人們展示,正確的研究方法可以找到缺失的遺傳性,這正是該研究的價(jià)值所在。Kruglyak認(rèn)為,與其像現(xiàn)在這樣在大量人群中進(jìn)行GWAS研究,還不如主要針對(duì)大型家族進(jìn)行分析。大型家族研究的優(yōu)勢(shì)在于,家族成員共有的基因突變更為普遍,也就更容易檢測(cè)到。不過(guò)這樣檢測(cè)到的基因突變,可能在人群中并不常見。

 


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