Wistar研究所的研究人員稱，編碼在我們的DNA中但卻不會翻譯成蛋白質的一些長RNA片段，是操控DNA激活某些基因的關鍵。這些非編碼RNA激活子(non-coding RNA-activators ，ncRNA-a)在胚胎發育早期過程中對某些基因開關起至關重要的作用，并與包括某些癌癥在內的成人疾病相關。

在發表于2月17日《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，Wistar研究所的Ramin Shiekhattar博士領導一個科學家小組，詳細描述了長鏈非編碼RNA激活子促進基因表達的機制。他們揭示出這些RNA分子幫助細胞內蛋白質構建出一個DNA環，從而開啟了基因轉錄。他們的實驗還證實了特異性ncRNA-a分子與FG綜合征相關。FG綜合征是一種嚴重的神經及生理缺陷遺傳性疾病。

Shiekhattar說：“發現這些ncRNA-a可通過與大蛋白復合物共同作用激活某些特異基因，填補了謎題中很大一塊拼圖。我們的DNA編碼著成千上萬這樣的ncRNA-a，每一種ncRNA-a均對一個特異基因定時表達起作用。隨著我們不斷增加對非編碼RNA的了解，我相信我們將能夠更深入地理解我們的基因發揮功能的機制?！?/SPAN>

他們的研究結果提供了這些通常稱作為的“增強子”元件，如何沿染色體定位，影響相隔5千-1萬個DNA堿基對遙遠距離的基因表達的一種合情理的機制。根據他們的研究發現，ncRNA-a與大蛋白復合物結合形成了一個DNA環，導致了隨后基因對DNA轉錄分子機器開放?！坝写罅康臄祿砻?，這些增強子是胚胎發育和疾病過程中關鍵性的轉錄元件，”Shiekhattar說。

“非編碼RNA有可能是決定發育胚胎中基因時空表達的最早期分子之一。這些增強子能夠隨著生長胚胎所需，幫助開啟和關閉一些基因，我們在胚胎發育的其他遺傳機制中觀察到，如果在成人細胞中它們被錯誤地開啟，可以導致癌癥發生?！?/SPAN>

在生物學的經典“中心法則”中，染色體DNA被轉錄成RNA，隨后細胞再將RNA翻譯為蛋白質。然而近年來，科學家們發現并非所有的轉錄RNA分子都會翻譯為蛋白質。事實上，研究證實大部分基因組轉錄生成的RNA，執行的是充當蛋白質藍圖之外的其他任務。2010年，Shiekhattar實驗室首次在《細胞》（Cell）雜志上發布了關于這些ncRNA增強子分子的研究發現，確定了它們的作用是充當基因表達的“增強子”。自那時起，全世界多個實驗室證實并公布ncRNAs不僅是轉錄增強子，還與包括某些癌癥在內的疾病相關聯。

為了揭示這樣的增強子樣RNA發揮功能的機制，Shiekhatter實驗室對幾個已知在基因表達激活中發揮作用的候選分子進行了敲除實驗，以評估它們是否與RNA依賴性激活相關。他們發現耗盡一種稱作Mediator的蛋白質復合物的元件，可特異性地有效地減弱ncRNA-a啟動基因轉錄的能力。此外，他們發現這些激活ncRNAs可在Mediator蛋白質復合物中多個位點與Mediator結合，而Mediator自身也能夠與編碼這些激活ncRNAs的DNA上的增強子元件位點相互作用。研究人員還確定了構成Mediator復合物的一種稱作MED12的蛋白發生突變，顯著抑制Mediator聯合激活ncRNAs能力的機制。

FG綜合征是一種罕見的遺傳疾病，可導致全身畸形，及不同程度的生理及神經問題。MED12蛋白質突變是FG綜合征的一個標志。“這項研究清楚地揭示了這些激活ncRNAs影響疾病形成的機制，”Shiekhattar說。為了證實ncRNA-a與Mediator共同作用形成了DNA環這一觀點，研究人員利用了一種稱作染色體構象捕獲(3C)的技術，更深入了解了染色體的三維結構。他們的研究結果揭示：Mediator定位在編碼ncRNA-a的DNA區域上，扭曲DNA形成了一個環。

“這一成環機制將遙遠的增強子元件與靶基因的起始位點聚集到一起，使得Mediator能夠招募蛋白質，讀取到達這一位置的基因。這為我們提供了一個答案，即盡管物理上與它們的靶基因相關遙遠，這些經典的增強子元件是如何發揮功能的，”Shiekhattar說。