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Cell重要論文:解密第六種堿基

日期:2013-02-06 09:12:00

人體的幾乎每個細胞都攜帶著一份完整的人類基因組。那么人類眼中的感光細胞為何會與心臟或脾臟的細胞如此的不同?

 

答案當然是因為每種細胞類型只選擇性表達了一套獨特的基因,而主動沉默了與它的功能無關的基因??茖W家們很早以前就知道,那樣的基因沉默是借助于對DNA堿基胞嘧啶的化學修飾,生成稱作5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine ,5mC)的一種“表觀遺傳”標記而實現(xiàn)。這一標記適當分布不僅對于胚胎發(fā)育,且對于許多正常的生物學過程均至關重要。相反,它的錯誤分布會促成廣泛的癌癥進化。

 

然而5mC并非是基因組上唯一的表觀遺傳標記。3年前任職于洛克菲勒大學、現(xiàn)為牛津大學研究人員的Skirmantas Kriaucionis和洛克菲勒大學的Nathaniel Heintz,發(fā)現(xiàn)了胞嘧啶的第二種修飾,將其轉(zhuǎn)變?yōu)榱?/SPAN>5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC),這似乎在基因組的選擇性表達中起著同樣重要的作用。從那時起,研究人員便對基因組第六堿基:5hmC投入了廣泛的關注,爭相想弄清它的確切作用。

 

在近期的《細胞》(Cell)雜志上,Heintz、Kriaucionis和同事們報告稱,5hmC標記對于基因表達的影響與5mC相反,并在小鼠的健康腦細胞中鑒別了5hmC信號檢測及廣泛解讀的機制。眾所周知,廣泛的腫瘤細胞中都存在5hmC分布改變,這些研究發(fā)現(xiàn)可能對于癌癥研究具有重要的價值。

 

首先,研究小組繪制出了三種類型的健康小鼠神經(jīng)細胞基因組中5hmC確切位置圖譜。他們發(fā)現(xiàn)在細胞核中,帶有5hmC標記的DNA松散地環(huán)繞著蛋白質(zhì)支架。5mC信號則主要定位在更致密包裝、不易接近的DNA鏈上。而大部分的基因表達均發(fā)生在松散包裝的DNA上。

 

與此相一致的是,研究人員發(fā)現(xiàn)5hmC標記散布在基因高水平表達的基因組區(qū)域。與其他研究相符的是,他們發(fā)現(xiàn)5mC主要定位在沉默的基因組CpG島上。

 

當研究人員對DNA序列進行更密切觀測時,進一步發(fā)現(xiàn)5hmC主要定位在基因主體(gene body)即基因編碼蛋白質(zhì)的部分,而不在啟動子及增強子序列中。這令他們感到非常驚訝,因為人們預計,基因的“on”開關應該定位在啟動子和增強子這樣的序列中。“事實上,我們知道在胚胎干細胞中5hmC定位在這些序列中。很容易看到增強子或啟動子區(qū)域修飾可能會影響基因表達。但卻并不是很清楚定位在基因主體上的這一標記能夠?qū)蚣せ町a(chǎn)生如此顯著影響的機制?!?/SPAN>Kriaucionis說。

 

KriaucionisNathaniel Heintz研究小組的同事們還發(fā)現(xiàn),在5hmC常見的區(qū)域5mC水平較低,反之亦然。此外,在每個細胞中兩個標記物的模式和比值,高度表達的基因均存在顯著差異。這表明每種細胞預先存在的獨特分子信號,對于決定5hmC在整個基因組中的確切定位極其重要。這些信號改變有可能在癌癥等疾病的發(fā)生中發(fā)揮了作用。

 

接下來,研究人員試圖確定5hmc信號的讀取機制。Kriaucionis 說:“我們必須了解5hmC在正常細胞中的作用。這將有助于我們追蹤疾病中基因錯誤表達的過程。”研究人員發(fā)現(xiàn),一種稱作甲基化CpG結(jié)合蛋白2 (MeCP2)的分子,在他們研究的細胞中既結(jié)合了5mC,也結(jié)合了5hmC。眾所周知,這一蛋白突變會促成Rett綜合征。Rett綜合征是一種發(fā)育障礙疾病,其病情取決于MeCP2的精確改變。最重要的一種MeCP2突變蛋白能夠結(jié)合5mC,但卻不能結(jié)合5hmC。這種突變已知會導致Rett患者出現(xiàn)較輕的認知和言語缺陷。

 

最后,研究人員證實MeCP2結(jié)合5hmC,可使得DNA更易于接近解碼遺傳信息的分子機器,從而驅(qū)動基因表達,而與5mC結(jié)合則會產(chǎn)生相反的效應。盡管當前側(cè)重研究的是健康小鼠神經(jīng)組織,闡明5hmC在基因組表達中復雜的作用有可能對癌癥研究很有價值。其他的研究人員曾證實,在一些癌癥,包括急性髓系白血病和血液疾病骨髓增生異常綜合征中,5hmC高度耗竭。這種耗竭伴隨著腫瘤抑制基因TET2的破壞。TET2負責編碼一種蛋白生成DNA上的5hmC信號。

 

Kriaucionis的實驗室現(xiàn)在正在評估5hmC在不同類型血細胞發(fā)育中所起的作用,旨在解讀其喪失促成血癌發(fā)生的機制。

 


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