來(lái)自慕尼黑大學(xué)（LMU）的研究人員在一項(xiàng)針對(duì)夜行動(dòng)物視網(wǎng)膜細(xì)胞的研究中，取得了關(guān)于基因組DNA組裝的一些基礎(chǔ)認(rèn)識(shí)，揭示了核膜影響細(xì)胞核結(jié)構(gòu)和基因調(diào)控的機(jī)制。這一研究結(jié)果發(fā)表在1月31日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

構(gòu)成遺傳物質(zhì)的雙鏈DNA分子纏繞著蛋白質(zhì)復(fù)合物形成致密的“染色質(zhì)”。 相比于非活性部分，基因組的活性部分包裝不太致密，因此更容易接近，被稱之為常染色質(zhì)（euchromatin）。而非活性部分則稱之為異染色質(zhì)（heterochromatin）。常染色質(zhì)通常定位于細(xì)胞核內(nèi)區(qū)域，而異染色質(zhì)中的非活性DNA則與核膜的內(nèi)表面相連。這種類型的染色質(zhì)組織如同編寫(xiě)的程序，幾乎存在于所有的高等生物中，其可能出現(xiàn)于5億年前。

然而在這種普遍的情況之外還有一種例外。在過(guò)去的研究中，由慕尼黑大學(xué)生物學(xué)家Irina Solovei博士和Boris Joffe博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)：在夜行動(dòng)物的視網(wǎng)膜細(xì)胞中，異染色質(zhì)定位在細(xì)胞核的中央?yún)^(qū)域。慕尼黑大學(xué)Heinrich Leonhardt教授說(shuō)：“這使得我們對(duì)控制染色質(zhì)分布的機(jī)制產(chǎn)生了興趣。夜行動(dòng)物視桿細(xì)胞中的細(xì)胞核結(jié)構(gòu)是如何以這種方式倒轉(zhuǎn)？什么決定了正常細(xì)胞中非活性染色質(zhì)定位在核周？”Leonhardt和他的研究小組現(xiàn)在完成了一項(xiàng)廣泛的研究來(lái)尋找這一答案。

揭開(kāi)基本原理

通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行靶向遺傳操作，Joffe、Solovei和同事們第一次證實(shí)：有兩種獨(dú)立的機(jī)制將異染色質(zhì)固定在了核膜內(nèi)表面。這些機(jī)制利用了內(nèi)層核膜兩個(gè)不同的組件：核纖層蛋白A/C（lamin A/C）和所謂的lamin-B受體(LBR)。

正常情況下，細(xì)胞循序利用這兩個(gè)組件從而實(shí)現(xiàn)這一效應(yīng)。“在分化過(guò)程中，開(kāi)關(guān)從LBR轉(zhuǎn)換到lamin A/C，總是至少通過(guò)其中之一將異染色質(zhì)連接到細(xì)胞核邊緣。如果兩者皆缺失，無(wú)活性的異染色質(zhì)就會(huì)像切斷彈性帶一樣彈回，陷入細(xì)胞核中心，”Leonhardt解釋說(shuō)。此外，這一開(kāi)關(guān)似乎是哺乳動(dòng)物基因組組織和細(xì)胞分化的一個(gè)基本原理，研究人員對(duì)39個(gè)物種進(jìn)行研究，并對(duì)9種小鼠遺傳品系中的多種組織類型進(jìn)行分析后，得出了這一結(jié)論。

靶向性治療的前景

核纖層蛋白不僅具有結(jié)構(gòu)上的功能，也能夠影響基因調(diào)控。因此LBR結(jié)合B型核纖層，可以通過(guò)促進(jìn)對(duì)快速分裂干細(xì)胞增殖極其重要的基因表達(dá)，來(lái)調(diào)控干細(xì)胞群。另一方面，lamin A/C基因編碼了核膜的一個(gè)結(jié)構(gòu)組件，調(diào)控了細(xì)胞分化程序，例如肌細(xì)胞中特異性基因的表達(dá)。該基因突變可導(dǎo)致所謂的核纖層病(laminopathy)。核纖層病是一種與肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和早衰等廣泛臨床癥狀相關(guān)的罕見(jiàn)遺傳病。

Joffe和Solovei懷疑，lamin A/C突變影響了細(xì)胞成熟和分化過(guò)程中特異基因的表達(dá)，對(duì)它們的功能和組織完整性產(chǎn)生了有害影響。這一觀點(diǎn)可以解釋lamin A/C基因突變患者中所見(jiàn)到的高度多樣及復(fù)雜的癥狀。其有可能為設(shè)計(jì)核纖層病靶向性治療開(kāi)辟了新途徑。

因此，這些新研究發(fā)現(xiàn)為我們提供了一些基礎(chǔ)性的新認(rèn)識(shí)：如何精確調(diào)控適合的特異性基因組合來(lái)生成機(jī)體多種分化細(xì)胞類型。“最后，我們從對(duì)夜間視力及對(duì)自然奇異之事的研究中，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的調(diào)控機(jī)制：核膜對(duì)發(fā)育具有重要的影響，我們遺傳物質(zhì)處于什么類型的核膜中，造成了我們命運(yùn)極大的差異，”Leonhardt說(shuō)。