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Cell發布首個大腦全基因組增強子圖集

日期:2013-02-04 10:09:22

新型大腦全基因組基因增強子數碼圖集將使科學家們詳細研究基因調控,以及遺傳突變對于神經系統疾病的影響成為可能。

 

從事自閉癥、癲癇和精神分裂癥等神經系統疾病潛在病因研究的科學家們,未來應該會從這一史無前例的大腦(端腦)基因增強子圖集中獲得極大受益。這一新圖集由美國能源部(DOE) 勞倫斯伯克力國家實驗室的研究人員領導的一個研究小組開發,是一個網絡公開數據集,其鑒別和定位了對于人類認知、運動功能和情感至關重要的某一大腦區域上,成千上萬的基因調控元件。

 

“了解大腦的發育和功能機制,以及在神經系統疾病中的異常機制,仍是現代科學最艱巨的挑戰之一。我們生成了人類大腦全基因組基因增強子的數碼圖集。這一增強子圖集將使得其他科學家們能夠更詳細地研究大腦發育過程中個體基因的調控機制,以及遺傳突變可能影響人類神經系統疾病的機制,”伯克力實驗室基因組學部門遺傳學家Axel Visel說。

 

端腦是人類大腦最高度發育的區域。大腦皮質(又稱灰質)及基底核便定位于此。灰質是大腦復雜信息處理區域,基底核可幫助控制全身運動并與某些類型記憶有關。當前已經發現了大量負責大腦發育的基因,但對于負責這些基因表達的大部分DNA元件卻仍然未知。尤其是對特異基因表達起放大作用的基因增強子。確定基因增強子的特征往往極其困難,這是因為增強子的位置并不一定直接鄰近它對之起作用的基因,實際上可能定位在數十萬的DNA堿基對開外。

 

Visel 說:“除了長距離起作用,以及可定位于蛋白質編碼基因的上游、下游或是內含子中,對于基因增強子的序列特征知之甚少。而基因中心(gene-centric)研究提供了強有力的證據,證實基因增強子對于大腦的正常胚胎發育至關重要,人類的基因也與增強子序列混亂有關。”

 

Visel和一個國際研究小組接受了這一挑戰,通過在轉基因小鼠中結合ChIP-seq研究和大規模組織學分析,對大腦中的基因增強子進行了系統鑒別和功能特征鑒定。ChIP-seq是一種測序后進行染色質免疫沉淀分析的技術,常用于繪制全基因組DNA互作蛋白質圖譜。

 

通過將這兩種方法相結合,Visel和同事們發現了超過4600個候選胚胎前腦增強子。此外,通過研究小鼠胚胎,他們以高分辨率繪制出了其中145個增強子的活性圖譜,確定了在發育大腦的哪些確切位置它們驅動了各自靶基因表達。由此生成了綜合電子數據庫,可用于研究大腦發育的基因調控機制,以及神經發育疾病中遠端作用增強子的功能。

 

“通過繪制成百上千的基因增強子序列,及確定它們在發育大腦中的確切活性位置,我們的增強子圖集提供了重要的信息,將非編碼突變與實際的生物學功能連接起來,”Visel說。

 

Visel說舉例而言,這一增強子圖集可以這種方式應用:如果通過遺傳研究確定人類基因組的某一區域與特異的神經系統疾病相關聯,但這一區域不包含任何的蛋白質編碼基因,核對這一圖集有可能揭示出該區域是否定位著遠端作用基因增強子。

 

“如果該區域存在有一個基因增強子。研究人員就能夠確定這一增強子或突變形式與疾病的確切相關機制。這涵蓋了人類基因組中的大量區域。迄今在全基因組篩查中發現的所有疾病相關DNA序列改變,其中超過一半都在98%的人類基因組蛋白質非編碼序列中。這些‘非編碼’序列一度被許多人視作是‘垃圾DNA’,而現在已知具有重要的基因調控功能。”

 

Visel說,這一增強子圖集還為我們提供了一個“分子工具箱”,可用于實驗應用中將某些基因的表達重定位到大腦的特定區域。這可能有助于研究人員重新認識大腦發育及人類大腦進化機制。

 

“基因調控結構進化可能是我們通常在靈長類動物,尤其是在人類中看到的極高等大腦的驅動因素之一。”

 

在不斷繪制和注釋附加增強子的同時,Visel和同事們也在更詳細地研究與某些增強子相關的生物學機制。

 

“我們還只是部分了解了活體大腦中基因增強子的運作機制,例如哪些蛋白與它們相結合,哪些突變改變了它們的功能,在人類神經系統疾病中這些序列發揮了哪些確切作用。顯然,還有更多的工作要做,”Visel說。

 


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