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腫瘤生物學學科組發現癌細胞抗藥新機制

日期:2013-02-01 09:24:10

癌癥治療目前最大的挑戰之一是腫瘤細胞具有原發的耐藥性以及治療后逐漸產生抗藥性。順鉑是目前廣泛用于臨床治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等實體瘤的化療藥物,它通過造成DNA損傷誘導細胞凋亡殺死癌細胞。但是癌細胞抗藥的分子機制還不是很清楚。

 

泛素化是一種蛋白質的翻譯后修飾,參與調控多種生物學過程,其系統功能紊亂與癌細胞凋亡以及癌癥發展進程中起到了關鍵作用,蛋白泛素化過程由三種酶依次催化完成,包括泛素激活酶(E1)、泛素連接酶(E2)和泛素連接酶(E3)。E3泛素連接酶決定修飾底物的特異性。HECTD3 (Homologous to the E6-associated protein carboxyl terminus domain containing 3) 是一個功能未知的新的E3泛素連接酶。20131月癌癥領域主流雜志《NEOPLASIA》發表了中國科學院昆明動物研究所陳策實研究員課題組的工作“The HECTD3 E3 Ubiquitin Ligase Suppresses Cisplatin-induced Apoptosis via Stabilizing MALT1”。該研究首次發現在乳腺癌和宮頸癌細胞抑制E3泛素連接酶HECTD3表達后能讓癌細胞對順鉑更加敏感。小鼠實驗也充分證明了這一點。進一步研究發現敲低HECTD3表達使癌細胞對紫杉醇以及放射治療也更加敏感。為了探索其分子機制,課題組利用酵母雙雜交和免疫共沉淀實驗發現MALT1mucosa-associated lymphoid tissue 1)是HECTD3的底物蛋白。HECTD3 通過其NDOC結構域與MALT1DD結構域直接作用,然后促進MALT1泛素化修飾。有趣的是這種泛素化修飾不像大多數情況下導致底物蛋白降解,相反使MALT1蛋白在順鉑存在的情況下更加穩定。這是因為HECTD3介導的MLAT1多聚泛素化鏈結構不是通過泛素分子傳統的賴氨酸48位延伸,而是通過泛素分子其它賴氨酸殘基延伸。

 

MALT1已知在淋巴細胞的NF-kB信號通路活化中扮演重要角色,但是在實體瘤中的角色還沒有任何研究。該研究首次發現在實體癌細胞中敲低MALT1表達能夠增強順鉑誘導的細胞凋亡。這個功能雖然比敲低HECTD3微弱一些,但是足以說明MALT1HECTD3的抑制細胞凋亡功能基本一致。相反,過表達MALT1則能抑制細胞凋亡并挽救敲低HECTD3引起的順鉑敏感性增加。此項研究表明,HECTD3至少部分通過穩定MALT1來促進癌細胞存活。這些結果為克服癌癥治療抗性提供了新的治療策略。

 

該研究項目得到了國家自然科學基金,科技部蛋白質重大研究計劃以及云南省高端科技人才項目的資助。

 


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