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最新《Nature》用iPS細胞打開神秘的盒子

日期:2013-01-29 09:10:47

研究人員利用來自遺傳性心臟病患者的皮膚細胞在實驗室的培養(yǎng)皿中重建了成年發(fā)作性疾病,生成了第一個可用于檢測新治療的成熟疾病模型。為打開神秘的盒子帶來了一把可能的鑰匙。

 

大多數(shù)罹患致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathyARVD/C)這一遺傳性心臟病的患者,都是到20歲出頭才知道他們的身體有問題。年齡較小時缺乏癥狀使得研究人員極難研究ARVD/C的發(fā)病機制以及開發(fā)治療。2012年諾貝爾獎得主山中伸彌(Shinya Yamanaka)博士開發(fā)的一項以干細胞為基礎的新技術(shù),可幫助解決這一問題。利用這一技術(shù),研究人員能夠用患者自身的皮膚細胞生成心肌細胞。然而,這些新生心臟細胞大多是不成熟的。這不禁讓研究人員提出質(zhì)疑:是否能夠利用這些細胞來模擬成年期發(fā)生的疾病。

 

在發(fā)表于127日《自然》(Nature)雜志上的一篇論文中,斯坦福-伯納姆醫(yī)學研究所(Sanford-Burnham)和約翰霍普金斯大學的研究人員將第一個成熟ARVD/C “培養(yǎng)皿中的疾病”(disease in a dish)模型公諸于世。這一模型是利用山中伸彌的技術(shù)生成,生成的細胞代謝更接近成人心臟,從而為模擬疾病細胞成熟提供了一種新方法。相比于其他的模型,這一模型有可能與人類ARVD/C更相關,因而更適合于研究疾病以及測試新療法。

 

“要證實培養(yǎng)皿中的疾病模型與成人發(fā)作性疾病臨床相關是相當困難的。而在這里我們?nèi)〉昧艘粋€重要的發(fā)現(xiàn)——只有當我們誘導成人樣代謝時,我們才能重現(xiàn)疾病缺陷。這是一個重要的突破,因為ARVD/C癥狀通常要到成年早期才會出現(xiàn)。而我們正在研究的干細胞本質(zhì)上卻是胚胎狀態(tài),”研究的資深作者、斯坦福-伯納姆醫(yī)學研究所副教授Huei-Sheng Vincent Chen說。

 

為了建立這一模型,Chen與約翰霍普金斯大學的ARVD/C心臟病學專家Daniel Judge博士、Joseph Marine博士和Hugh Calkins展開了協(xié)作。

 

“目前還沒有治療能夠阻止ARVD/C的疾病進程。有了這一新模型,我們期望能為這一危及生命的疾病開發(fā)出更好的治療,”Judge說。

 

培養(yǎng)皿中的疾病

 

為了在實驗室中重建個體自身獨特的ARVD/C,研究小組首先從ARVD/C患者處獲得了皮膚樣本。這些患者均攜帶著據(jù)信與疾病相關的某些突變。隨后他們采用了Yamanaka的技術(shù),添加一些分子撥回這些成人皮膚細胞的發(fā)育時鐘,生成了胚胎樣的誘導多能干細胞(iPSCs)。之后研究人員誘導這些iPSCs,生成了無限供應的患者特異性心肌細胞。這些心肌細胞實質(zhì)上大多處于胚胎狀態(tài),而攜帶著患者的遺傳突變。

 

然而,近一年來,無論他們怎么努力,研究小組也無法讓他們的ARVD/C心肌細胞顯現(xiàn)出任何的疾病征象。缺乏成人發(fā)作ARVD/C的實際征象,這些不成熟的、患者特異性的心肌細胞不能用于研究疾病或測試新治療藥物。

 

加快速度

 

最終,研究小組獲得了靈感。他們發(fā)現(xiàn)代謝成熟是誘導他們的培養(yǎng)樣細胞出現(xiàn)ARVD/C征象的關鍵。人類胎兒心肌細胞利用葡萄糖作為它們主要的能量來源。相比之下,成體心肌細胞則更喜歡利用脂肪來生成能量。因此Chen研究小組利用幾種雞尾酒,在他們的模型中觸發(fā)了這種成體代謝轉(zhuǎn)變。

 

經(jīng)歷多次試驗和失誤后,他們發(fā)現(xiàn)代謝失常是ARVD/C疾病的核心。此外,Chen研究小組找到了生成表現(xiàn)像患病ARVD/C心臟一樣的患者特異性心肌細胞,這一難題的最后一塊拼圖:一種稱作PPAR的蛋白質(zhì)異常過度激活??茖W家們從前將ARVD/C的病因歸結(jié)于心肌細胞之間的連接減弱,而這種情況只發(fā)生在一半的ARVD/C患者中。有了這個新建的模型,他們不僅在培養(yǎng)皿中重現(xiàn)了這一成人發(fā)作疾病,還為治療ARVD/C提供了新的潛在藥物靶點。

 

下一步做什么?

 

Chen的研究小組近期獲得了來自加州再生醫(yī)學研究所的新研究資金,構(gòu)建其他的以iPSC為基礎的ARVD/C模型。獲得更多的ARVD/C模型,他們將能夠確定是否所有的患者都是由于當前研究中發(fā)現(xiàn)的相同代謝缺陷而形成這一疾病的。

 

Chen也希望與約翰霍普金斯大學的研究團隊一起開展臨床前研究,為這一致命性心臟病尋找新治療。

 


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