因為一種遺傳缺失導致脊髓運動神經元漸進性破壞，大多數的脊髓性肌萎縮（SMA）的患兒永遠都不能夠跳繩、捉迷藏或甚至是行走。通過糾正患者干細胞中的這一突變，意大利的科學家們在一種小鼠模型中成功地控制住了疾病的進展。研究結果發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志上，表明SMA患者或有一天能夠作為供體提供神經元移植物，用之來治療自身的疾病。

“這是一個美妙的研究，解析了利用誘導多能干細胞(iPSCs)來治療遺傳疾病的潛力，” Buck老齡化研究所Lisa Ellerby（未參與該研究）說。Ellerby當前正在開展研究，利用這一技術治療亨廷頓氏病（HD）.

過去的2年里，干細胞治療在散發性神經系統疾病，如肌萎縮性側索硬化癥（ALS）和黃斑病變性失明等的早期臨床試驗中取得了不錯的效果。這類治療還有望用于治療脊髓損傷。就在本周，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了生物醫藥公司NeuralStem，開始開展胚胎干細胞I期臨床試驗。這是美國第二個獲批的脊髓損傷干細胞治療試驗。第一項試驗由Geron公司率先開展，其于2011年驟然停止。

結合基因糾正，將擴大這一方案的應用范圍，用以治療廣泛的遺傳性疾病，Ellerby說：“隨著該領域證實可對患者的細胞進行遺傳糾正，我們朝著利用這項新技術建立疾病模型，或是為人類患者開發出新療法又邁近了一步。”

SMA是嬰兒死亡的主要遺傳原因，全球每6000個新生兒中就有一人因該病死亡。當個體的SMN1（survival motor neuron 1）基因發生部分缺失時，便會導致疾病發生。SMN1對于RNA代謝的多個細胞過程起調控作用。當前還沒有治愈此病的方法。

在人類的進化之路的某處，SMN1基因復制，導致了SMN2生成，可部分地補償SMA患者中的SMN1缺乏。每位SMA患者都具有一個SMN2基因。那些具有多重SMN2拷貝的患者病情沒有那么嚴重，可以生存到成年。但SMN1和SMN2并不相同：由于一個單核苷酸差異損害了SMN2的pre-mRNA剪接，其功能性蛋白質生成速率只有SMN1蛋白的十分之一。

米蘭大學神經病學家Giacomo Comi認為，如果改變SMN2的單個差異性核苷酸能夠模擬脊神經元中的SMN1，或許細胞就能夠存活。并非是在內源性SMA神經元中糾正SMN2基因，因為當疾病確診時內SMA神經元可能已經死亡或是瀕死，Comi提出用攜帶糾正SMN2拷貝的iPSC來完全替代這些神經元。

“理想的SMA治療方法將是一種組合治療策略，采用分子治療來解決遺傳缺陷，利用細胞移植可以補充性地應對疾病病癥，”文章的第一作者、米蘭大學Stefania Corti說。

為了實現這一目標，Comi和同事們將來自SMA患者的皮膚細胞重編程為iPSCs。研究人員隨后用序列特異性的寡核苷酸轉染iPSCs，修復單堿基突變基因。在這兩個步驟中，研究人員沒有使用病毒載體，從而避免了移植后腫瘤形成或有害免疫反應風險。最后，研究人員將遺傳修飾的iPSC細胞分化成為運動神經元，并將它們移植到顯示SMA癥狀的小鼠中。

SMA幼鼠在出生后一天接受了“糾正”SMA患者iPSC源性神經元脊髓移植，顯示出脊髓神經元損失和肌肉萎縮顯著減輕。曠場實驗和握力測試表明它們的體力活動更多，更強健。此外，神經移植也使得它們的壽命延長了50%。

研究結果表明整合到脊髓中的移植神經元能夠減輕運動功能障礙。實際上，熒光組織學揭示，移植神經元與脊髓附近的肌肉組織形成了神經肌肉接頭。移植神經元還促進了攜帶SMA突變的內源性神經元存活，表明這一治療也為周圍的組織提供了神經保護利益。當在培養物中進行培育時，相比于未糾正的神經元，糾正的iPSC源性神經元分泌了更多的生長因子，這或許可以解釋這種活力轉移。

當然，這一研究還處于非常早期的階段，還需要數年時間才能將這一成果轉化進入臨床，但“其意義無疑是重大的，不僅對于SMA疾病，且對于如ALS等相似的神經推行性疾病和其他神經肌肉疾病。這些數據表明了生成患者特異的無病細胞的可行性，”Corti說。