Science挑戰傳統認知,剪接的多樣性
日期:2012-12-24 11:14:46
大多數的哺乳動物蛋白編碼基因都可能有許多種轉錄物,它們是由納入外顯子變化所導致。過去人們認為所謂的選擇性剪接(alternative splicing)事件在物種間有可能是保守的,然而發表在12月20日《科學》(Science)雜志上的兩項研究表明大多數并非如此。研究人員甚至認為,高度的選擇性剪接差異或許是物種分化的一個驅動力。
凱斯西儲大學RNA分子生物學家Donny Licatalosi 教授說“過去人們普遍認為,在小鼠大腦和肌肉之間看到剪切差異與在人類中看到的相似。然而,兩項研究表明情況并非如此。有大量物種特異性的選擇性剪接存在。”
其中一項研究的領導者、多倫多大學細胞和分子生物學教授Ben Blencowe說:“在脊椎動物進化生物學中有一個重要的問題:如果我們與小鼠、雞或青蛙具有非常相似的一組基因,那么身體和行為的差異是如何產生的?”基因表達水平變化是一個經常討論的機制,然而第二篇論文的主要作者、麻省理工學院生物學和生物工程學教授Chris Burge與Blencowe發現,基因表達在物種間相對保守。
另一方面,兩篇論文表明,甚至在密切相關的物種間大多數的選擇性剪接事件也存在很大的差異。Blencowe 說:“甚至是人類和黑猩猩之間,選擇性剪接模式也有很大的不同。”“選擇性剪切進化速度要比基因表達快,”貝勒醫學院病理學教授Tom Cooper(未參與該研究)說。
為了評估選擇性剪接模式以及轉錄水平,兩個研究小組對信使RNA(mRNA)進行了高通量測序。他們抽提了來自不同脊椎動物物種大量器官的RNA,包括青蛙、雞、靈長類和人類。“由此生成了大量的數據,”Cooper說。
Blencowe研究小組證實,物種特異性選擇性剪接改變往往是由轉錄物自身差異所驅動,而非剪接機器的差異,轉錄物攜帶著指導剪接機器的剪接密碼。例如,人類轉錄物在小鼠細胞中表達,顯示的是人類而非小鼠的剪接模式,盡管它們是被小鼠機器進行剪接。
康涅狄格大學遺傳學和發育生物學教授Brent Graveley (未參與該研究)說:“這些論文非常的重要,它們第一次提供了脊椎動物選擇性剪接進化的大型視圖。證明了選擇性剪接進化極其的快速,表明它有可能在物種形成中發揮了作用。”
Burge說,選擇性剪接這種驚人的能力可使細胞嘗試蛋白質新版本,且不會有完全喪失原始版本的風險。當然,如果隨后新版本提供了某種優勢,剪接密碼相關序列的改變將會被選中。“這當然是一種有吸引力的模型,我們認為就是這么回事,”Burge說。
他的研究小組發現,選擇性剪接的外顯子可能以一種方式移除或插入磷酸化位點改變了蛋白質的功能。“基因數據庫搜索揭示,組織特異性的選擇性外顯子具有顯著較高密度的預測和已驗證磷酸化位點,” Burge說。蛋白質的磷酸化狀態可以影響它們的相互作用、活性和亞細胞定位,選擇性剪接有可能為細胞內的蛋白質功能調控提供了“一個撥動開關”。“這是很新奇的……一直以來還無人認識到可以這種方式利用剪接,”他說。
當然,磷酸化作用并非是唯一的蛋白質調控途徑。Cooper說:“我猜想剪接還將改變許多的功能性結構域和區域。”
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