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PNAS:綠藻中的抗癌藥物

日期:2012-12-12 09:03:12

加州大學圣迭戈分校的生物學家成功對綠藻進行了基因工程改造,使其能夠大量生產一種復雜而昂貴的癌癥藥物。這項研究開辟了低成本大量合成復雜蛋白藥物的新途徑,文章提前發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志的網站上。

 

“這種抗癌藥物的生產一般使用哺乳動物細胞,而我們能夠在綠藻中生產完全一樣的藥物,這有望大大降低藥價,”加州大學圣迭戈分校生物學教授Stephen Mayfield說。

 

人們甚至可以在綠藻中采用新的藥物生產策略,合成其他系統無法合成的蛋白,用于治療癌癥或其他人類疾病。“我們不能在細菌中生產這類藥物,因為細菌不能將蛋白折疊出如此復雜的三維結構,” Mayfield說。“也不能用哺乳動物細胞生產,因為毒素會殺死細胞。”

 

研究人員經過七年努力,發現在生物實驗室廣泛用作遺傳學模式生物的綠藻Chlamydomonas reinhardtii能夠生產多種人類藥用蛋白,比細菌或哺乳細胞的產量更大成本更低。

 

五年前,研究人員完成了首個突破,在綠藻中生產了血清淀粉樣蛋白。一年后,他們又用綠藻中生產了一種人類抗體蛋白。2010年,他們成功在綠藻中生產了復雜的藥用蛋白,例如用于治療肺氣腫的血管內皮生長因子VEGF。今年五月,Mayfield的研究團隊與人合作,用綠藻生產了更復雜的蛋白,一種能夠預防瘧疾的新型疫苗,瘧疾是目前世界上最流行的疾病之一。

 

而在這項新研究中,科學家們利用綠藻生成了帶有兩個結構域的復雜三維蛋白,其中一個結構域有追蹤并附著癌細胞的抗體,而另一個結構域含有殺死癌細胞的毒素。目前制藥公司生產這種蛋白需要兩個步驟,先在Chinese hamsterCHO細胞中生產抗體部分并將其純化。隨后用化學方式將抗體部分與細胞外的毒素相連,再純化最終蛋白。

 

研究人員指出,他們的方法具有兩大優勢。其一,將抗體和毒素融合在一個基因中形成一種蛋白,因此只需純化一次。其二,在綠藻而非CHO細胞中進行生產,大大降低了蛋白生產成本。

 

經驗證,綠藻產的化合物與制藥公司生產的化合物完全一樣,能夠在小鼠體內追蹤癌細胞并抑制腫瘤發展。研究人員指出,之所以不能在哺乳動物CHO細胞中生產上述融合蛋白,是因為毒素會殺死細胞。但綠藻中該蛋白是在葉綠體合成的,其中的毒素被隔離起來不會殺死綠藻。葉綠體是綠藻和植物細胞用來進行光合作用的場所。如果葉綠體中的蛋白泄露出去,毒素就會殺死細胞,而事實是葉綠體中的數千蛋白拷貝無一泄漏。

 

“我們能否在綠藻中合成更多結構域的人工設計蛋白呢,我想是可以的。從某種程度上說,這種藥物設計有點像裝配電腦,將不同模塊組合在一起以實現特定目標。我們可以用蛋白中的一個結構域靶標細胞,而其他結構域則負責特殊功能。”Mayfield說。

 


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