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Cell:捕捉熱點蛋白的巔峰時刻

日期:2012-12-06 10:02:40

分子伴侶的研究逐漸熱門起來,科學家們希望分子伴侶能夠成為癌癥治療的新靶點,例如可以阻止癌細胞利用分子伴侶無休止地增殖。麻省大學Amherst分校Lila Gierasch領導的研究團隊巧妙揭示了熱休克蛋白Hsp70作用機制中的關鍵一步,成功捕捉到了Hsp70發揮功能時的動態。這項由NIH資助的研究實現了該領域的重大突破,文章即將發表在本期的Cell雜志上。

 

蛋白只有在折疊成為正確構象后才能夠發揮功能,但在細胞內的條件下蛋白折疊并不容易,因此需要分子伴侶的輔助。核糖體合成的蛋白一開始結構很松散就像面條一樣,而Hsp70這類分子伴侶負責輔助蛋白的折疊。

 

分子伴侶作用機制非常重要,因為所有快速分裂的細胞都要使用大量的Hsp70Gierasch指出,“癌癥會使機體高速合成Hsp70,人們認為癌細胞對Hsp70非常依賴,因為癌細胞的快速增殖需要很多這種分子伴侶。如果我們能夠想辦法將Hsp70從癌細胞剔除,也許就能抑制腫瘤的失控生長。要尋找抑制Hsp70的途徑,就必須先了解它的作用機理,從中找出它的弱點。”

 

從細菌到人類,每個細胞中分子伴侶蛋白就像是貼身保鏢,防止新生蛋白錯誤折疊,也在發燒等情況下保護蛋白結構的完整。熱休克蛋白Hsp家族中就有許多分子伴侶履行著上述職責。

 

Gierasch解釋到,新生蛋白面臨著艱難的環境,細胞內是很擁擠的,蛋白的粘性氨基酸鏈很容易糾結在一起,導致蛋白累積。神經退行性疾病等許多疾病的病理過程都涉及蛋白異常累積,而分子伴侶的結合能夠避免這類麻煩。正因如此,分子伴侶的治療潛力吸引了人們的廣泛興趣。

 

分子伴侶如果結合得太緊密,蛋白就不能正常行使功能。而在松散狀態下,分子伴侶所結合的客戶蛋白可以自由折疊或者再結合其他分子伴侶。研究顯示,分子伴侶實際上是在松緊兩種結合狀態間快速循環,這種循環取決于ATPADP是否結合。研究人員指出,Hsp70形成了一個“預備模式”,在保護蛋白的同時保持著蛋白的活力,使其可以即時執行功能。

 

研究人員知道Hsp70在緊密結合和松散結合時的結構,但對二者之間的情況并不了解,而這又是了解分子伴侶作用機制所不可或缺的。就像是運動員跳高,記者只拍到了起跳和著地,但沒拍到他跳到頂點時的狀態。“終點結構并不能反映分子伴侶的作用機制,我們想看到的是分子伴侶起作用時的形態變化,” Gierasch說。

 

研究人員采用先進的核磁共振技術NMR,通過分析不同條件下蛋白各氨基酸的變化來獲得Hsp70結構的“指紋”圖,由此他們得到了大腸桿菌E. coliDnaK(一種Hsp70)的核磁共振圖譜。隨后,研究人員巧妙利用突變使Hsp70在松緊結合循環中暫停,獲得了Hsp70起作用時短暫中間態的分子指紋,展示了Hsp70的關鍵變構。

 

這項研究是一個重大進步,為日后控制Hsp70形態和結合能力奠定了基礎。了解Hsp70工作時的結構對于開發相關藥物,控制癌細胞內的可用Hsp70非常重要。

 


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