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Nature子刊:細胞重編程助力藥物篩選

日期:2012-11-28 08:42:47

Johns Hopkins大學的研究人員利用iPSC技術進行藥物篩選取得了實質性的進展,這項成果為一些遺傳疾病提供了成本更低更快捷的藥物研發途徑,還將有助于發展個性化醫療,用來自患者自身的細胞在體外測試治療手段的安全性和有效性。文章于十一月二十五日發表在Nature Biotechnology雜志上。

 

Riley-Day綜合癥是一種罕見的遺傳病,又稱家族性植物神經功能障礙癥familial dysautonomiaFD)。這種疾病只影響了一類神經細胞,目前很難通過組織學活檢從患者體內取得這種細胞用于體外研究。Johns Hopkins大學醫學院的助理教授Gabsang Lee博士及其同事提取了Riley-Day綜合癥患者的皮膚細胞,并將其誘導成為多能干細胞iPSC,隨后他們誘導這些iPSC細胞生成受到疾病影響的神經細胞,成功用這些細胞快速簡便地進行了藥物篩選。

 

Riley-Day綜合癥癥狀包括痛覺遲鈍、間斷性嘔吐、協調性差和痙攣,只有半數患者能活到30歲。iPSC細胞能夠分化為任意類型的細胞,研究人員將提取的皮膚細胞重編程成為iPSC細胞,隨后再誘導這些iPSC細胞成為神經嵴前體細胞。“能夠直接在體外研究受疾病影響的神經細胞,使我們得以首次確切地觀察疾病對細胞的影響,” Lee說。

 

在這項研究中,研究人員用這些體外形成的Riley-Day神經細胞篩選了約7,000種藥物的效力。在自動化分析儀器的幫助下,研究人員很快從中選出了八個化合物進行進一步試驗。研究顯示這些化合物能提高IKBKAP的表達,而IKBKAPRiley-Day綜合癥中的致病基因。其中,SKF-86466能夠通過調節細胞內PKA依賴的CREB磷酸化和cAMP水平來誘導IKBKAP轉錄,是在細胞水平上中止或逆轉疾病進程的潛在分子。

 

Lee介紹道,這類疾病開展臨床試驗難度較大,因為全球Riley-Day綜合癥患者并不多。不過已經有一種與SKF-86466很類似的化合物通過了FDA認證,用于治療其他疾病。研究人員指出,可以對通過認證的化合物進行試驗,看能否用于治療Riley-Day綜合癥。這項研究也帶來了更深遠的啟示,“還有許多罕見遺傳疾病很難應用現有的藥物研發模式,” Lee解釋到。“我們為這類疾病的藥物研發提供了一條新途徑。”

 

此外研究人員還指出,這項研究可以用于發展個性化醫療。舉例來講,可以用1型糖尿病患者自身細胞生成iPSC細胞,然后讓其在體外分化為胰腺細胞。在體外測試各種藥物對患者自身細胞的有效性和安全性,醫生可以在此基礎上確定最佳治療方案,使患者能夠更快康復。

 


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