自噬可通過降解長壽命（long-lived）的蛋白、蛋白聚合物以及受損細胞器來調控細胞的穩態。它還可以通過限制炎癥、清除有毒的未折疊蛋白，除去生成活性氧簇（可損害DNA）的受損線粒體來抑制腫瘤形成。失去這些保護性措施將促使癌癥發生。隨著一些研究發現編碼重要自噬蛋白Beclin 1的基因在小鼠和人類中起單倍不足（haplo-insufficient）腫瘤抑制子作用，支持了自噬具有腫瘤抑制功能的觀點。然而，在腫瘤形成過程中自噬是如何被關閉的，Beclin 1的腫瘤抑制活性是否由它的經典自噬功能所致，對于這些目前仍缺少全面的機制認識。

在最新一期（11月16日）的《科學》（Science）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員證實了Beclin 1與Akt信號通路之間存在著關聯，后者調控了從細胞增殖、血管生成到代謝等與癌癥相關的廣泛的細胞功能。這一研究發現表明自噬在腫瘤抑制中具有極其重要的作用。

Akt可通過磷酸化并由此抑制兩個靶蛋白——結節性硬化復合體2(Tuberous sclerosis complex2, TSC2)和PRAS40 (prolinerich Akt substrate of 40 kD)來阻斷自噬。兩種靶蛋白均能阻斷mTOR蛋白，而當mTOR激活時自噬受到抑制。在尋找作為核心自噬機器部分的Akt其他的直接底物過程中，研究人員確定了Beclin 1是Akt的一個靶標。他們在培養的人類上皮細胞中證實內源性Akt與Beclin 1相關，并在特殊的位點上(Ser295 and Ser234)磷酸化Beclin 1。

通過Akt的磷酸化作用生成了14-3-3蛋白的結合位點，促進了Beclin 1與14-3-3和細胞骨架蛋白vimentin的結合。定位在細胞骨架上減少了Beclin 1與自噬成核作用有關的脂酶Vps34的互作。因此，Vps34活性降低，導致了自噬減少。值得注意的是，Beclin 1上Akt特異性磷酸化作用位點突變可以提高自噬，并抑制Akt誘導的腫瘤形成的各種特征，如培養物中的貼壁非依賴性細胞生長以及免疫缺陷小鼠中的腫瘤生成。這些結果確定了Beclin 1自噬功能與腫瘤抑制功能之間的關聯，兩者均通過Akt特異性磷酸化作用受到調控。為了進一步確證這些因果關系，有必要開展研究檢測非磷酸化的Beclin 1突變體腫瘤抑制活性是否可以通過破壞自噬信號逆轉，比如在這一Akt驅動的腫瘤形成系統中同時減少下游自噬基因的表達。

對于Beclin 1的功能和調控模式當前出現了兩種有趣的模式。在細胞中Beclin 1的活性似乎受到功能相反的信號激酶正向或負向的嚴密地調控。以往曾有報道壓力誘導激酶( DAP-kinase/DAPK)在Beclin 1的BH3結構域（Thr119位點）使其磷酸化，這一修飾可以阻斷Beclin 1結合抑制子Bcl-2/Bcl-x，由此促進它的自噬活性。與之相反，細胞生長促進激酶Akt在遠端位點磷酸化Beclin 1，通過控制其細胞內定位抑制了Beclin 1的自噬活性。鑒于Akt是一種在腫瘤中激活的有力癌基因，相對DAPK是一種在許多腫瘤中缺失或失活的腫瘤抑制子，由此提供了Beclin 1活性與腫瘤形成之間另一個相關的聯系。

另一個新出現的模式是將Beclin 1定位到不同的細胞骨架元件上視作控制其功能的一種機制。眾所周知Beclin 1定位到微管元件上可以阻止自噬。在一種情況下，Bcl-2家族的唯一BH3成員Bim與Beclin 1互作，使Beclin 1連接到微管元件DLC1（又稱LC8）上。將Beclin 1定位到這一動力蛋白馬達復合物上抑制了自噬。誘導Bim磷酸化可以導致Bim 和 Beclin 1分離誘導自噬。在另一種情況中，Beclin 1通過與Ambra1的互作連接到微管細胞骨架。自噬初期階段蛋白激酶ULK1激活，它磷酸化Ambra1；Beclin 1隨后從動力蛋白馬達中釋放出來，進而促進自噬。在這兩種情況中，都是通過磷酸化Beclin 1互作蛋白對Beclin 1進行調控。在新文章中，研究人員證實Akt是以一種完全不同的機制，通過磷酸化Beclin 1自身促進Beclin 1定位于細胞骨架，抑制它的自噬功能。

Beclin 1的幾種調控模式似乎是通過使其結合不同的細胞骨架元件來進行操控。新論文闡明的機制有可能對于腫瘤形成具有重要的影響。