來自南開大學(xué)和中科院上海生命科學(xué)研究院的研究人員開發(fā)了一項創(chuàng)新的iPS技術(shù)，在山中伸彌經(jīng)典方法的基礎(chǔ)上添加獨特的因子Zscan4，證實可以促進(jìn)重編程過程中的基因組穩(wěn)定，顯著提高生成的iPS細(xì)胞質(zhì)量。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在11月13日的《細(xì)胞研究》（Cell research）雜志上。

來自南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的劉林（Lin Liu）教授和中科院上海生命科學(xué)研究院的李勁松（Jinsong Li）研究員是這篇論文的共同通訊作者。前者主要在發(fā)育生物學(xué)和生殖生物技術(shù)領(lǐng)域，尤其是在最終能造福人類健康的胚胎工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，進(jìn)行基礎(chǔ)科學(xué)及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的研究。后者的主要研究方向是體細(xì)胞重編程與誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

2006年，日本京都大學(xué)山中伸彌（Shinya Yamanaka)團(tuán)隊通過向人體皮膚成纖維細(xì)胞中植入4個經(jīng)過重新編碼的基因Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4 ，將成纖維細(xì)胞重新編排變成了全能性的類胚胎干細(xì)胞。他們將這種 ”返老還童”的重新編排細(xì)胞稱之為”誘導(dǎo)式多能性干細(xì)胞”，即iPS細(xì)胞。此項技術(shù)不僅為發(fā)展再生醫(yī)療開創(chuàng)了道路，也對整個醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展做出巨大貢獻(xiàn)。

然而由于其潛在的致癌性和重編程效率低限制了iPS細(xì)胞在細(xì)胞治療中的潛在應(yīng)用。盡管近年來研究人員開發(fā)了大量的創(chuàng)新技術(shù)使得iPS細(xì)胞生成效率大為提高。然而一些研究也表明iPS細(xì)胞存在著異常的基因表達(dá)以及基因組異常，iPS細(xì)胞臨床應(yīng)用的安全性成為了人們熱點關(guān)注的問題。四倍體互補(bǔ)分析（TCA）實驗證實大部分小鼠iPS細(xì)胞也并非具有完全多能性，無法生成活體小鼠。這些可能與四種因子誘導(dǎo)重編程早期發(fā)生的DNA損傷反應(yīng)（DDR）有關(guān)。與之相反，核移植可以高效準(zhǔn)確地將體細(xì)胞重編程為胚胎干細(xì)胞，并生成活體全胚胎干細(xì)胞小鼠。

由此，研究人員推測參與卵母細(xì)胞誘導(dǎo)重編程的因子或許能夠?qū)χ鼐幊踢^程中的體細(xì)胞基因組起穩(wěn)定作用，提高生成的iPS細(xì)胞的質(zhì)量。為了驗證這一假設(shè)，研究人員篩查了在iPS細(xì)胞誘導(dǎo)過程中能夠減少DDR信號的因子，發(fā)現(xiàn)了在合子基因組激活階段高表達(dá)的獨特基因Zscan4。

隨后研究人員采用Zscan4結(jié)合四種因子誘導(dǎo)細(xì)胞重編程，證實不僅可以顯著地減少DDR，還可以大大提高iPS細(xì)胞生成效率。加入Zscan4穩(wěn)定了基因組DNA，導(dǎo)致了p53下調(diào)。此外，在病毒感染后3天，Zscan4就可以通過一種端粒重組機(jī)制來促進(jìn)端粒延長。因此添加Zscan4生成的iPS細(xì)胞相比于經(jīng)典的iPS細(xì)胞顯示更長端粒。引人注目的是，利用四倍體互補(bǔ)實驗證實通過這種“Zscan4實驗方案”生成的iPS細(xì)胞系超過50%的生成了出生存活（live-borne）的全iPS細(xì)胞小鼠，而采用山中伸彌經(jīng)典的方法只有1/12。

在這篇文章中，研究人員提出了一種Zscan4結(jié)合四個因子的創(chuàng)新iPS技術(shù)，不僅可以顯著提高重編程效率，還可以大大提高iPS細(xì)胞的質(zhì)量。此外，新研究發(fā)現(xiàn)還第一證實了參與卵母細(xì)胞介導(dǎo)重編程的因子可以幫助維持重編程過程中的基因組穩(wěn)定，由此促進(jìn)高質(zhì)量的iPS細(xì)胞生成。