干細(xì)胞可以分化成不同類型的體細(xì)胞，是生物體中的“永生之種”。但是，其一旦變成腫瘤干細(xì)胞，則由“天使”變成了“魔鬼”，使癌癥久治不愈。

最近，科學(xué)家找到了干細(xì)胞癌變的重要機(jī)制，為癌癥治療提供了新的思路和技術(shù)基礎(chǔ)。

一提到癌癥，映入很多人腦海中的第一個(gè)詞便是“不治之癥”。癌細(xì)胞讓人膽寒的頑固性來(lái)自哪里？更多來(lái)源于其內(nèi)部的腫瘤干細(xì)胞。

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院病毒和細(xì)胞生物學(xué)教授王英杰和該校生命科學(xué)學(xué)院教授沈炳輝帶領(lǐng)的聯(lián)合課題組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)兩種關(guān)鍵蛋白質(zhì)“失控”發(fā)生越位碰撞后，會(huì)將一個(gè)正常的干細(xì)胞變成腫瘤干細(xì)胞。

該研究成果日前在國(guó)際頂尖雜志《細(xì)胞》子刊《分子細(xì)胞》上在線公布。

癌變的“永生之種”

在醫(yī)學(xué)界，干細(xì)胞被稱為“萬(wàn)用細(xì)胞”。據(jù)王英杰介紹，干細(xì)胞有一項(xiàng)“特權(quán)”，就是它可以根據(jù)需要分化成不同類型的體細(xì)胞，源源不斷地供應(yīng)各種組織細(xì)胞的更替與修復(fù)。“干細(xì)胞就像上帝在生物體內(nèi)撒下的神奇‘永生之種’，可以通過(guò)不對(duì)稱分裂，在形成一個(gè)子代分化細(xì)胞的同時(shí)，克隆出一個(gè)和母體干細(xì)胞幾乎相同的子代干細(xì)胞。”

然而，當(dāng)“永生之種”發(fā)生癌變的時(shí)候，問(wèn)題就變得格外嚴(yán)重了。因?yàn)閴姆N可以一直延續(xù)，不斷擴(kuò)張，并且很難清除。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤組織中都存在極少數(shù)類似于干細(xì)胞的細(xì)胞小群體，它們有著與干細(xì)胞相似的特性，能自我更新、分化；同時(shí)，它們還有一項(xiàng)特殊的本領(lǐng)，就是“逃逸”。

“這種癌變的干細(xì)胞便是腫瘤干細(xì)胞。正常的干細(xì)胞在遇到損傷刺激或不良條件時(shí)，會(huì)很快分化或‘自殺’，而腫瘤細(xì)胞中的干細(xì)胞則不然，它們不但不會(huì)‘自殺’，反而會(huì)先躲起來(lái)，再變本加厲地進(jìn)行繁殖。”據(jù)王英杰介紹，這種現(xiàn)象在一些接受放療和化療的腫瘤患者身上表現(xiàn)得十分明顯。

一個(gè)朦朧的想法

“盡管腫瘤干細(xì)胞有可能從已癌變的體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)而來(lái)，但也有證據(jù)提示它們可能主要來(lái)自于正常干細(xì)胞的癌變。”王英杰說(shuō)，他們要研究的就是找出引起干細(xì)胞癌變的“元兇”。而說(shuō)起此項(xiàng)研究的由來(lái)，還要從3年前說(shuō)起。

2009年，在美國(guó)學(xué)習(xí)、工作多年的王英杰回到母校，在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院開(kāi)始研究。此次回國(guó)，他帶來(lái)了一個(gè)關(guān)于腫瘤干細(xì)胞的朦朧想法，這就是轉(zhuǎn)錄因子Oct4和蛋白激酶Akt之間可能有直接的聯(lián)系。

“Oct4是干細(xì)胞中最重要的轉(zhuǎn)錄因子之一，它調(diào)控著維持干細(xì)胞正常工作的幾百個(gè)重要蛋白質(zhì)的合成；而Akt作為一個(gè)蛋白激酶，其作用是通過(guò)將靶蛋白磷酸化，以激活或抑制靶蛋白的活性。”王英杰說(shuō)，之所以覺(jué)得這兩者間會(huì)有關(guān)系，是源于美國(guó)賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授周紅林所作的一項(xiàng)分析：Oct4蛋白上有一個(gè)潛在的Akt磷酸化位點(diǎn)。

于是，回國(guó)后王英杰所做的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)就是在體外生化實(shí)驗(yàn)中證實(shí)Oct4的確可以被Akt磷酸化。

在研究中，王英杰和他的研究團(tuán)隊(duì)選用胚胎干細(xì)胞和胚胎癌細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。對(duì)于使用這兩種細(xì)胞的原因，研究團(tuán)隊(duì)成員林源吉解釋說(shuō)，這是因?yàn)樵谒懈杉?xì)胞中，胚胎干細(xì)胞的分化程度最低，可以“制造”出任何組織和器官；但是胚胎干細(xì)胞的飼養(yǎng)卻非常困難，胚胎癌細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞的性質(zhì)十分相似，但前者更容易飼養(yǎng)，將兩種細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，可以降低一定的飼養(yǎng)成本和難度。“當(dāng)然，這兩者雖然相似，但也多少有點(diǎn)區(qū)別，我們也將通過(guò)對(duì)比，對(duì)此有更明確的界定。”

最終，他們的實(shí)驗(yàn)表明，在胚胎癌細(xì)胞中被Akt磷酸化的Oct4水平顯著高于胚胎干細(xì)胞。

可能的治療突破

一年后，沈炳輝團(tuán)隊(duì)也加入了該項(xiàng)目，經(jīng)過(guò)近3年的努力探索，研究團(tuán)隊(duì)終于解開(kāi)了Oct4和Akt在胚胎癌細(xì)胞中的互作之謎。

“這兩種蛋白質(zhì)在正常干細(xì)胞中只有微弱或瞬間的碰撞，”王英杰說(shuō)，但是在胚胎癌細(xì)胞中兩者的相互作用就明顯增強(qiáng)，Akt就會(huì)將磷酸根基團(tuán)加到Oct4蛋白上，并作為Oct4的“助手”，使Oct4更容易定位在細(xì)胞核內(nèi)，還會(huì)促進(jìn)其與另一干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，使胚胎癌細(xì)胞更具自我更新能力。

“更有意思的是，我們發(fā)現(xiàn)Oct4還可以通過(guò)與部分Akt基因的啟動(dòng)子相結(jié)合，形成了一個(gè)相互促進(jìn)的調(diào)控機(jī)制，即‘Oct4 Akt正反饋回路系統(tǒng)’。” 王英杰認(rèn)為這也許是腫瘤干細(xì)胞比正常干細(xì)胞具有更強(qiáng)的自我更新能力和抗凋亡能力的一個(gè)重要原因。

“我們找到了干細(xì)胞癌變的一種重要機(jī)制，接下來(lái)，我們要研究這種機(jī)制在腫瘤干細(xì)胞中是否存在普遍性。”沈炳輝表示，如果該機(jī)制普遍存在，那么他們的研究將為癌癥的治療提供一種新的思路和技術(shù)基礎(chǔ)。