肌萎縮側(cè)索硬化ALS到目前為止還是一種不治之癥。日前，Gladstone研究所和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)，操縱一個基因能夠中止神經(jīng)細(xì)胞中毒性蛋白的累積，為包括ALS在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病提供了新的治療策略。該研究發(fā)表在十月二十八日Nature Genetics雜志上。

ALS患者通常在40至75歲之間發(fā)病，這種疾病會破壞機(jī)體的運(yùn)動神經(jīng)元（控制肌肉活動的神經(jīng)細(xì)胞），使患者經(jīng)歷肌肉萎縮、吞咽和呼吸困難和癱瘓，ALS往往在確診后三到五年內(nèi)快速發(fā)展并導(dǎo)致死亡。ALS不僅折磨著物理學(xué)家霍金，還導(dǎo)致了棒球傳奇Lou Gehrig的去世。

Gladstone和斯坦福大學(xué)的這項研究是神經(jīng)科學(xué)家和遺傳學(xué)家的合作成果，展示了在ALS等復(fù)雜神經(jīng)退行性疾病研究中跨學(xué)科合作的重要性。研究人員發(fā)現(xiàn)，在酵母細(xì)胞和大鼠神經(jīng)元中關(guān)閉Dbr1基因，能夠保護(hù)細(xì)胞不受TDP-43的毒性影響，而TDP-43蛋白是ALS種的關(guān)鍵蛋白。

“TDP-43基因發(fā)生突變會使這種蛋白在細(xì)胞中累積，”Gladstone研究所的Robert V. Farese教授介紹道，“隨著時間推移，TDP-43在運(yùn)動神經(jīng)元中累積達(dá)到毒性水平并結(jié)合關(guān)鍵性的RNA?，F(xiàn)在普遍接受的理論是，這種結(jié)合干擾了RNA的正常功能并且損害了細(xì)胞的總體健康。結(jié)果神經(jīng)元降解和死亡，導(dǎo)致ALS癥狀的快速發(fā)展。”

人們其實(shí)早就知道TDP-43是ALS的病因，但卻不能直接使這種蛋白失活，因為TDP-43蛋白是細(xì)胞生存所需的重要蛋白。然而這種蛋白過多就會產(chǎn)生毒性，于是研究人員必須利用其他基因來降低毒性蛋白的水平。Dbr1就是這樣的一種基因，它所合成的酶在正常情況下負(fù)責(zé)分解RNA。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，如果降低Dbr1的水平使其不能完全分解RNA，這些未處理的RNA就會形成誘餌，結(jié)合TDP-43蛋白并安全地將其儲存起來，這樣就能允許維持神經(jīng)元健康的RNA繼續(xù)其正常功能。

在這項研究中首次向人們展示，酵母是研究ALS的優(yōu)秀模型。酵母中的許多RNA加工基因都與人類中的相似，其中就包括Dbr1。研究人員在酵母和大鼠神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)，Dbr1基因都能夠抑制TDP-43的毒性。

“盡管酵母和大鼠之間有幾百萬年的進(jìn)化歷程，我們還是在這兩個模型中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果?！蔽恼伦髡咧?/SPAN>Matthew J Higgins博士說。“研究顯示，多余RNA能夠誘使TDP-43與之結(jié)合，而不去影響細(xì)胞生存的關(guān)鍵RNA，使細(xì)胞保持健康。”

下一步研究人員將會在動物模型中繼續(xù)進(jìn)行這項研究，隨后再篩選可能抑制Dbr1的小分子。他們對這項研究非常樂觀，相信這些發(fā)現(xiàn)會最終為ALS患者帶來康復(fù)的希望。此外，這項研究還可能產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響，因為TDP-43蛋白的毒性累積也出現(xiàn)在額顳葉癡呆等疾病中。