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Cell重要成果:蛋白質伴侶的選擇

日期:2012-10-19 07:53:02


蛋白質HSP90在大量的細胞過程、進化和疾病中都扮演著重要的角色。HSP90是一種分子伴侶,對于稱作它“客戶”的其他蛋白的活性和穩定性至關重要。許多的HSP90客戶都是致癌蛋白激酶,當過度激活時這些蛋白可以導致癌癥。當前在臨床試驗中已有20種小分子HSP90抑制劑用于抗腫瘤研究。盡管如此,當前對于HSP90是如何選擇其客戶這一基本的問題仍未找到答案。

 

在近期的《細胞》(Cell)雜志上,來自懷特黑德生物醫學研究所的Taipale等報道稱發現有其他的蛋白(輔伴侶蛋白)促進了HSP90識別客戶家族,而客戶的熱穩定性則決定了它自身與伴侶蛋白相互作用的強度。

 

缺乏功能性的HSP90,它的客戶(client)蛋白會形成聚集物或是被降解。因此從前大量的努力都是基于分離HSP90結合蛋白或證實HSP90功能破壞的細胞中客戶蛋白的耗竭來識別它的客戶。這些研究迄今已經揭示了大約350種高度多樣化的HSP90客戶蛋白。

 

Taipale等在選擇的包括蛋白質激酶在內的蛋白質類別中開展了大規模的HSP90客戶調查。他們利用一種改良的LUMIER分析檢測了哺乳動物中“捕食”蛋白(HSP90)和“誘餌”(假定的客戶蛋白)之間的相關性。在所調查的314種激酶中,有193種(61%)與HSP90一定程度上存在相互作用。此外,研究人員還發現HSP90與屬于E3泛素連接酶類的117種蛋白質存在相互作用。

 

與較早前的研究數據相一致,Taipale和同事們確定并延伸了從前的研究發現,即便是非常緊密相關的激酶,例如ARAFBRAF在與HSP的互作強度上也顯示出極端的差異。為了尋找結構上的解釋,Taipale等構建和分析了包含單個點突變的ARAFBRAF,也分析了來自兩個激酶不同片段組成的嵌合體蛋白。值得注意的是,在催化激酶結構域(定義蛋白質激酶的部分)中沒有任何單個的氨基酸改變影響了蛋白質對HSP90的親和力。相反,作者們發現HSP90結合的決定子廣泛地分布在激酶域。

 

然而令人驚訝地是,他們還發現客戶蛋白與HSP90的結合受到激酶域某些高度局限性區域改變的調控,而與它們的氨基酸序列無關。其模擬了一種稱作選擇性剪接的自然過程生成蛋白質。通過選擇性剪接,一條蛋白質編碼信使RNA可以不同的方式加工生成各種蛋白質“亞型”。這一發現或可解釋Taipale和同事們觀察到的相同激酶的亞型對HSP90顯示不同的親和力。

 

作者們注意到相比于非客戶蛋白,少有HSP90客戶的激酶域晶體結構被報道,這表明這些客戶蛋白可能溶解性更差且不穩定。基于這一研究發現及以往的發現,Taipale等猜測HSP90的親和力有可能與客戶的不穩定性相關。確實,他們證實了HSP9056種激酶的相互作用與激酶的熱不穩定性相關,反映了HSP90可以識別和結合的激酶域有可能存在靈活的、無結構的區域。

 

為了更深入地探究它們的熱不穩定性假說,作者們將焦點放到了致癌激酶BCR-ABL上,因為眾所周知有一些該激酶的小分子抑制劑或激活劑能夠將蛋白質鎖定在穩定的(激活或失活)構象,應該是提高了它的熱穩定性。而實際上,用這樣的小分子處理細胞減少了BCR-ABLHSP90的結合 。此外,BCR-ABL突變導致的熱穩定性減少或增高也可分別引起HSP90的親和力增加或減少。上述證據由此表明激酶的熱穩定性決定了它與HSP90的結合。

 

那么HSP90又是如何“知道”一種蛋白質是否是激酶呢?從前有研究表明輔伴侶蛋白介導了HSP90與某些激酶的互作。Taipale等現在提供了其他的系統性的證據證實CDC37HSP90識別激酶,而非識別轉錄因子客戶蛋白的必要條件。進一步摻入其他輔伴侶蛋白的大型分析或可揭示各種客戶類別特異性的其他識別決定子。這樣的分析對于確定HSP90建立的多蛋白互作,以及了解HSP90小分子及客戶蛋白功能抑制劑如何影響它們也具有重要價值。

 

這這篇文章中研究人員通過系統的定量研究表明了輔伴侶蛋白CDC37幫助HSP90識別了激酶客戶類型,隨后的HSP90與激酶的互作由一種目前未知的但可根據熱不穩定性測量的特征所決定。這種新型的識別機制應該最終可為HSP90各種各種的作用提供一個合理的分子機制解釋。

 



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