Cell新發現推翻傳統理論
日期:2012-09-28 07:56:21
動脈粥樣硬化是心血管疾病發病的主因,在美國每年動脈粥樣硬化會導致上萬人死亡。長期以來人們一直認為心臟和血管中的過量膽固醇及其所引發的炎癥會產生相互作用,并由此帶來動脈粥樣硬化這樣致命的后果。
然而,加州大學San Diego醫學院的研究人員進行了一項新研究推翻了這一理論,他們發現膽固醇的一種前體物質實際上是抑制了炎癥應答基因。這一前體分子將有望成為動脈粥樣硬化治療藥物的新靶點,該研究發表將于九月二十八日發表在Cell雜志上。
有一種免疫細胞一直“潛伏”在我們的動脈壁中,這就是巨噬細胞。巨噬細胞的基本功能是吞噬被免疫系統視為異物或威脅的其他細胞和物質。“當它們吞噬細胞時,同時也攝入了其他細胞所儲存的膽固醇,”該研究的資深作者,加州大學San Diego醫學院的醫學細胞與分子醫學系教授Christopher Glass說。“因此,巨噬細胞演化出了非常有效的方式來代謝并清除多余的膽固醇。”
但有些巨噬細胞不能妥善處理過量的膽固醇,這些膽固醇就以泡沫狀脂滴的形式在這些細胞中累積,這樣的巨噬細胞有一個特殊的名稱,泡沫細胞。這些泡沫細胞會產生召集其他免疫細胞的分子,還會釋放信號分子開啟特定基因,從而引發炎癥反應。動脈粥樣硬化病變是指在動脈壁中富含脂肪的泡沫細胞聚集成塊狀,傳統理論認為這是膽固醇累積與炎癥之間相互作用引發的后果。
Glass及其同事希望通過實驗了解膽固醇累積引起炎癥的確切機制,以及巨噬細胞發生功能障礙的原因。他們利用形成大量泡沫細胞的特殊小鼠模型進行研究,卻意外得到了顛覆前人理論的兩個重大發現。他們的文章不僅描述了動脈粥樣硬化損傷的形成機制,更指出了更有效的治療途徑。
“首先,我們發現泡沫細胞的形成抑制了促炎癥基因的活性,這與此前的理論完全相反,”Glass說。“其次,我們發現了一個幫助正常巨噬細胞維持膽固醇平衡的分子。當這個分子含量充足的時候,它就會啟動清除膽固醇的細胞通路并關閉膽固醇的合成通路。”
細胞會合成膽固醇將其作為細胞膜的結構組分,在這一過程中膽固醇的最終前體是desmosterol,這就是Glass提到的關鍵分子。研究顯示,在動脈粥樣硬化病變中desmosterol的正常功能發生了故障。這項研究顯示,desmosterol能夠減少巨噬細胞中的膽固醇含量,可以成為減少動脈粥樣硬化發病風險的新治療靶標。
Glass還提到,現在就有一種與desmosterol相似的合成分子,可以立即用來展開這方面的研究。此外,科學家們在上世紀五十年代曾開發了一種被稱為triparanol的藥物來抑制膽固醇合成,這種藥物能夠有效提高desmosterol的水平。當時這種藥物被用于治療心臟病,但隨后人們就發現這種藥物的副反應非常嚴重,甚至會導致失明。這種藥物隨即被禁止出售。“五十年來科學已經有了長足的發展,”Glass說。“也許現在我們可以開發出一種無副作用的膽固醇抑制藥物。”
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