導航DNA的GPS
日期:2012-09-11 08:13:03
全面地確定生殖細胞系和體細胞DNA中的遺傳和表觀遺傳學變異為了解從細菌中的氫生成到人體內葡萄糖動態平衡等基因和表型之間的因果關系提供了一份藍圖。檢測小核苷酸的差異、結構變化(例如復制),以及一系列的核酸的化學修飾已經揭示了許多潛在于疾病風險、疾病嚴重程度以及對特定疾病治療反應之下的變異。然而,這些變化本身還不足以解釋為何一個特定的變異或一群變異會提高疾病的風險。
我們需要將許多不同種類的遺傳和分子數據整合到一起來闡明疾病潛在的調控網絡。在最新一期(9月7日)的《科學》(Science)雜志上,來自華盛頓大學和中國科學院等十多家研究機構的研究人員組成的研究小組通過描述與常見病性狀相關的DNA變異聚集在人類基因組非編碼調控區域的特征生成了這些數據。他們借助對于脫氧核糖核酸酶Ⅰ(DNase I)的超敏性標記了這些調控區域。當與其他的分子、細胞和生理數據適當整合到一起時,這些信號有可能改變我們理解正常狀態和診斷及治療疾病的途徑。
全基因組關聯研究(GWAS)顯示了在理解常見DNA序列變異破壞生物學過程誘發某種特定疾病機制上的困難。由于缺乏功能性的背景來了解這樣的變異這些研究受到限制。DNA的改變并不會直接導致疾病相關表型的改變,但卻造成了分子表型的改變,這些轉而影響分子和細胞過程隨后導致了生理狀態的變化。了解如何讀取DNA——哪些DNA更接近控制表達的蛋白(在何種情況下)——可以幫助闡明DNA變異的功能性后果。
在這篇新文章中,Maurano等對ENCODE計劃、表觀基因組路線圖項目(Roadmap Epigenomics Program)和千人基因組計劃(1000 Genomes Project)下研究的成百上千的細胞和組織樣本進行了分析,發現基因組中DNase I超敏位點(DHS)定位到了與克羅恩病(Crohns disease)、多發性硬化癥等人類疾病相關的區域。與近期其他的一些研究結果結合一起表明DNase I超敏位點有更大的可能性包含了與基因表達相關的變異,整合這些不同類型的數據用于確定成為疾病基礎的調控網絡,其實用性顯而易見。
例如Maurano等發現在DNase I 高敏位點內24.4%的DNA序列變異(稱作單核苷酸多態性或SNPs)與如I型糖尿病、類風濕關節炎、克羅恩病和狼瘡等自身免疫性疾病相關,與干擾素調控因子互作的轉錄因子結合到這些位點,突現了部分的調控網絡對于自身免疫性疾病非常重要。
為了獲得DNA變異與生理狀態之間信息流更精確的圖譜,需要一個“全面定位系統”(GPS)。理想狀況下,這樣的系統將可以闡明在不同的細胞類型中,在不同的發育階段或對不同環境壓力的反應中細胞中活性轉錄和翻譯的全部RNA、所有蛋白質的位置、蛋白質與DNA的結合,以及這些蛋白與其他蛋白之間的互作等等。當能獲得這樣水平的細節時,DHS數據可作為一種粗略的全面定位系統用于確定與疾病相關的調控網絡。
了解在某種情況(特殊環境)下細胞或組織中蛋白質活性結合的基因組區域可以大大提高我們的能力構建出一個最佳定義特定疾病的蛋白質(生物標記物)圖譜。通過鑒別更精確網絡的特征,我們可以以疾病起始、進展和嚴重性關鍵的過程為基礎獲得更明智的疾病分類。這可以幫助精確找到靶標(基因、RNA或蛋白質)組合有效地靶向最適合將調控網絡從疾病定向狀態轉換為更自然、更健康狀態的網絡。
Maurano和其他研究組獲得的DHS數據不僅大大促進了鑒別特定疾病相關位點的因果變異,或許也能確定調控元件和相應的結合蛋白,提供了更豐富的內容來揭示疾病機制。此外,知道何時一個特定的調控元件會暴露,何時為蛋白質所結合,在何種細胞或組織類型中,以及什么環境或發育條件有可能提供一套豐富的先驗信息,有潛力提高疾病預測網絡模型的準確性。
盡管DHS數據或許不能直接鑒別結合一個DNA區域的實際蛋白,Maurano等證實DNase I超敏位點在調控疾病風險、進程和嚴重程度上起著關鍵性地作用,這有力地推動了將DHS數據與廣泛的基因組注釋、DNA序列和分子圖譜(轉錄組、蛋白質組和代謝組)以及細胞、成像和臨床數據相整合構建出更多的疾病預測性模型。
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