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Your Good Partner in Biology Research

兩篇Cell文章聚焦RNA新技術

日期:2012-09-03 08:42:38

在最新一期(831日)的《細胞》(Cell)雜志上,美國Isis制藥公司發表了兩篇研究論文在動物模型中證實了單鏈短干擾RNA(ss-siRNA)分子可廣泛分布,激活RNA干擾(RNAi)信號,從而抑制靶基因的表達。

 

RNAi信號是活細胞抑制基因表達的一種機制。RNAi信號通常借助短雙鏈RNAs(dsRNA)的參與。RNAi機制通過除去dsRNA的“正義”鏈(sense strand)留下功能性的“反義”(antisense)單鏈RNA結合靶Mrna,從而引起降解。

 

在這兩項研究中,Isis制藥公司的科學家及合作者們證實ss-siRNA分子可以有效觸發RNAi信號,選擇性抑制靶基因的表達。

 

在題為“Single-stranded siRNAs activate RNAi in animals”的文章中,Isis制藥公司的科學家們評估了設計利用RNAi信號的ss-siRNAs的吸收、分布、代謝和活性。研究數據表明單鏈RNA樣的反義寡核苷酸廣泛以活性狀態分布在多個器官中,在無需復雜配方或雙鏈RNAi分子通常必需的運輸載體的情況下可有效參與和觸發RNAi信號。

 

Isis制藥公司董事會主席和首席執行官Stanley T. Crooke 博士說:“雙鏈siRNA藥物需要復雜的配方才能獲得充分的傳遞達到全身性的活性。這一要求嚴重限制了通過RNAi信號發揮作用的安全有效藥物的開發。與之相反,單鏈RNA樣反義藥物可以皮下給藥,無需配方即可分布到組織處。此外,用單鏈藥物處理RNAi消除了對互補鏈即‘正義’鏈的需求,限制了不良作用的風險,減少了制造的成本。在Isis公司,我們在寡核苷酸化學開發單鏈RNA樣反義藥物方面取得了重大的突破,可通過許多不同的反義機制,包括RnaseH、剪接以及現在的RNAi來發揮功能。”

 

在另一篇題為“Single-stranded RNAs act through RNAi, allele-selectively target expanded CAG repeats, and potently inhibit huntingtin expression”的論文中,在Isis公司和來自德克薩斯大學西南醫學中心和加州大學圣地亞哥分校的協作者們設計了一些模擬microRNA活性的ss-siRNA分子,并選擇性抑制了一種與亨廷頓氏舞蹈病病因及進展相關的特異性突變體、致病HTT蛋白的生成。這些研究數據顯示ss-siRNAs參與RNAi信號在亨廷頓氏舞蹈病動物模型中選擇性地沉默了huntingtin基因。

 

德克薩斯大學西南醫學中心藥理學教授David Corey博士說:“總而言之,這些數據提供了令人信服的證據證明單鏈寡核苷酸可被設計用于利用RNAi信號,在靶組織中沉默特異mRNAs的基因表達。在我們初期動物試驗中,甚至在高劑量下動物對化合物仍耐受良好。單鏈反義技術提供了一條利用RNAi信號的新策略。它將RNAi的潛力與單鏈核苷酸有利的藥物特性結合到了一起。”

 

Crooke 博士說:“與德克薩斯大學及加州大學圣地亞哥分校的同事們一起,我們證實了利用ss-siRNAs可選擇性靶向和特異性沉默導致致病形式huntingtin蛋白的基因,利用RNAi信號生成了microRNA樣的效應。我們相信這項工作為開發強有力的藥物開發平臺,借助單鏈RNA樣反義藥物來利用RNAi信號的能力進行基因沉默奠定了良好的基礎。”

 


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