不同于普通細(xì)胞，癌細(xì)胞將大部分的能量用于自我增殖。為此，它們必須啟動(dòng)生成諸如DNA、碳水化合物和脂類(lèi)等新細(xì)胞構(gòu)成元件的替代性代謝信號(hào)通路。

根據(jù)8月26日在線發(fā)布在《自然化學(xué)生物學(xué)》（Nature Chemical Biology）雜志上，由麻省理工學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究，用化合物破壞對(duì)這一代謝轉(zhuǎn)移至關(guān)重要的一種酶可以阻止小鼠體內(nèi)腫瘤的形成。

論文的資深作者Matthew Vander Heiden及其他人過(guò)去曾證實(shí)癌細(xì)胞利用了該酶的一種特殊形式，稱(chēng)作丙酮酸激酶，使得它們將能量集中到了建立新細(xì)胞上。麻省理工學(xué)院David H. Koch綜合癌癥研究所成員、生物學(xué)助理教授Vander Heiden說(shuō)新研究表明能夠逆轉(zhuǎn)丙酮酸激酶的特性接近許多正常細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的形式的藥物具有治療人類(lèi)癌癥的潛力，然而還需要更多的研究來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。

Vander Heiden 說(shuō)：“公平地說(shuō)或許激活丙酮酸激酶在推動(dòng)腫瘤遠(yuǎn)離允許它們有效生長(zhǎng)的程序上有可能起一些作用。它是否真的會(huì)是一種有活力的藥物還是一個(gè)有待研究的問(wèn)題。”

改道

丙酮酸激酶控制了糖酵解其中的最后一個(gè)步驟，將一個(gè)葡萄糖分子分解生成細(xì)胞的能量貨幣——兩個(gè)ATP分子。在健康細(xì)胞中，糖酵解的最終產(chǎn)物，一種稱(chēng)作丙酮酸的碳水化合物，進(jìn)入到一條生成更多ATP的信號(hào)通路中。一種稱(chēng)作PKM1形式的丙酮酸激酶引導(dǎo)丙酮酸進(jìn)入該信號(hào)通路。

當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，它們會(huì)表達(dá)另一種稱(chēng)作PKM2形式的酶。這一版本相較于PKM1相似物較少活性，通常被開(kāi)啟。這種低活性使得糖酵解產(chǎn)物被轉(zhuǎn)移到構(gòu)建諸如碳水化合物、脂類(lèi)和脂肪酸等新構(gòu)成元件的代謝信號(hào)通路上。

“正常細(xì)胞不需要建立東西，它們只需讓燈亮著。它們只燃燒能量維持事物運(yùn)轉(zhuǎn)，而癌細(xì)胞則必須做這些以及建立新細(xì)胞，”Vander Heiden說(shuō)。

這一發(fā)現(xiàn)提出了可通過(guò)促進(jìn)丙酮酸激酶活性關(guān)閉癌細(xì)胞生長(zhǎng)的可能性，促使細(xì)胞恢復(fù)正常代謝活動(dòng)。

永遠(yuǎn)

Vander Heiden和同事們從前證實(shí)提高PKM1的活性可將癌細(xì)胞恢復(fù)到正常代謝狀態(tài)。在這項(xiàng)研究中，研究人員想看看它們是否能通過(guò)藥物化合物迫使PKM2一直開(kāi)啟，根本上將它轉(zhuǎn)變?yōu)?/SPAN>PKM1從而獲得相同的效應(yīng)。

國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)推動(dòng)中心的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了幾種候選化合物。作為NIH化學(xué)基因組學(xué)中心的一部分，國(guó)家轉(zhuǎn)化科學(xué)推動(dòng)中心一直致力于鑒別化學(xué)探針和潛在藥物化合物研究細(xì)胞中基因和生物化學(xué)信號(hào)通路的功能。

麻省理工學(xué)院研究小組在實(shí)驗(yàn)室培育的癌細(xì)胞以及移植人類(lèi)腫瘤的小鼠中測(cè)試了兩種化合物。它們發(fā)現(xiàn)在治療小鼠中，腫瘤沒(méi)有生長(zhǎng)。

“它似乎使細(xì)胞遠(yuǎn)離了建立原料的程序，至只生成ATP的程序，”Vander Heiden說(shuō)。

格拉斯哥大學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)教授Eyal Gottlieb說(shuō)：“這是PKM2謎題令人感到興奮的部分，必定將在生物工業(yè)世界中告知未來(lái)的策略，進(jìn)一步促進(jìn)癌癥代謝領(lǐng)域的研究。”

研究人員發(fā)現(xiàn)這些化合物是通過(guò)鎖定PKM2至一種活性形式來(lái)發(fā)揮作用的。他們現(xiàn)在正致力于從分子水平上找到當(dāng)這一開(kāi)關(guān)發(fā)生時(shí)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生的事件。他們也正在開(kāi)發(fā)小鼠模型來(lái)確定活性PKM2是否有可能縮小已建立的腫瘤。