Cell子刊:線粒體“大未必佳”
日期:2012-08-27 08:04:01
哈佛醫學院研究人員發現,負責能源供給的細胞器線粒體如果長度發生異常,會引發阿爾茨海默癥等神經退行性疾病。而最適線粒體長度是避免阿爾茨海默癥等tau蛋白相關疾病所必須的。文章發表在八月二十三日的Neuron雜志上。
“許多研究者都對線粒體在阿爾茨海默癥等tau蛋白相關疾病中的作用都很感興趣,但還不了解它們之間的因果關系,”文章第一作者,麻省總醫院的博后Brian DuBoff說。
“深入了解線粒體功能與阿爾茨海默癥的關系,可能引導我們將來開發更多的靶向性治療藥物,”文章的資深作者,HMS病理學教授說。
tau蛋白主要出現在神經元中,這種蛋白發生故障,會引起tau蛋白相關疾病。tau蛋白能與細胞中的微管結合,這一過程被稱為穩定化。微管需要這一結合來維持細胞結構、協助轉運分子等細胞內過程。tau蛋白的缺陷多半是由于蛋白合成過程中出現問題造成的,它會在神經原纖維纏結中累積,而這也是阿爾茨海默癥中的主要標志之一。
在本研究中,DuBoff在tau蛋白缺陷型果蠅體內發現,這些大腦細胞中的線粒體比普通果蠅的線粒體更長。而且這種線粒體拉長現象,對線粒體的功能是不利的。
“通常線粒體會一分為二,也會合二為一,這是保證線粒體健康和穩定的關鍵過程,”DuBoff說。“線粒體的這種動態在幾乎在所有細胞中持續發生。干擾這一過程會造成細胞死亡和大腦神經細胞損失,從而導致失憶、理解和協調困難等大腦功能喪失。”缺陷型tau蛋白的出現會干擾線粒體功能并導致神經退行性疾病。
為了進一步觀察缺陷型tau蛋白對線粒體動態的影響,研究人員在表達人tau蛋白的果蠅中對兩類基因進行了修飾,一類基因控制線粒體分裂而另一類基因引導線粒體融合。當使線粒體伸長(或融合)的基因表達增加時,果蠅的神經退行性疾病發生惡化,果蠅更加虛弱。相反,當使線粒體分裂的基因表達增加時,情況發生了逆轉,果蠅的病情得到改善。
該研究顯示除了tau蛋白以外,還有兩種關鍵蛋白會影響神經退行性疾病的進程。即幫助線粒體分裂的DRP1蛋白,和維持細胞結構和活動的肌動蛋白actin。此前,Feany實驗室的研究顯示,缺陷型tau蛋白會阻礙肌動蛋白的活性。研究人員將這些信息結合在一起,得到了這三種蛋白之間的關系。DRP1和肌動蛋白是相互依賴的,DRP1與線粒體結合需要肌動蛋白的調控,來保證線粒體的正常動態。但缺陷型tau蛋白的出現阻礙了這一關系,使DRP1無法維持線粒體動態,最終導致神經退行性疾病。
“我們了解這一過程的起始,我們也知道最終的結果是發生神經退行性疾病,而這項研究為我們展現了過程中途的重要事件,”Feany說。“不過我們還需要進一步研究來填補整個過程的空白階段,了解DRP1及其功能。”
“許多研究都開始于正常生物學過程,隨后再去探尋故障發生的機制,”DuBoff說。“而我們恰好相反,我們的研究開始于疾病模型,在其中發現了DRP1和線粒體功能故障的現象,然后再尋根溯源尋求這背后的基礎生物學調控。”
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